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Neu auf dem Markt

GESTAGEN DIENOGEST (VISANNE) BEI ENDOMETRIOSE

Die Häufigkeit der Endometriose (a-t 1999; Nr. 8: 82-4) ist unklar, Schätzungen zur Prävalenz reichen von 2% bis 22%. Typisch sind Schmerzen wie Dysmenorrhoe, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr (Dyspareunie) oder auch zyklusunabhängige Schmerzen im Beckenbereich. Die Fertilität kann herabgesetzt sein. Dem Zyklus unterworfene außerhalb des Uterus gelegene (ektopische) oder in die Uteruswand hineinwachsende Gebärmutterschleimhaut ist die Ursache. Das Ausmaß der Befunde korreliert oft nicht mit dem Grad der Beschwerden.1,2 Der Verlauf ist häufig chronisch.

Die medikamentöse Therapie - nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), orale Kontrazeptiva, Gestagene und Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten - soll die Beschwerden lindern. Die Evidenz zur Wirksamkeit ist für sämtliche Endometriosetherapien jedoch sehr begrenzt (s. Kasten).

Im Mai 2010 hat Bayer-Schering mit Dienogest (VISANNE) ein neues Gestagenmonopräparat "zur Behandlung der Endometriose"21 erwachsener Frauen auf den Markt gebracht. Perfekt darauf abgestimmt hat die zum Bayer-Schering-Konzern gehörige Jenapharm GmbH die für die Endometriose zugelassene 5-mg-Zubereitung von Norethisteron (NORETHISTERON JENAPHARM 5 mg) im März 2010 außer Handel gesetzt und beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Löschung der Indikation Endometriose von Chlormadinon (CHLORMADINON JENAPHARM) beantragt, dem letzten dafür noch zugelassenen älteren Gestagenpräparat. Die Versorgung der Frauen sei durch Dienogest sichergestellt, so Jenapharm.13 Dienogest, für das Erfahrungen bei Endometriose aus randomisierten Studien nur über 24 Wochen vorliegen, ist dennoch ohne zeitliche Begrenzung zugelassen und wird zur "Langzeitbehandlung" propagiert.21,22 Zuvor war Dienogest nur in Kombination mit einem Östrogen in oralen Kontrazeptiva oder in Präparaten zur Hormontherapie erhältlich, beispielsweise in VALETTE (a-t 1995; Nr. 12: 120) oder LAFAMME.

EIGENSCHAFTEN: Dienogest ist ein Nortestosteron-Derivat, das wie Chlormadinon, aber im Gegensatz etwa zu Norethisteron antiandrogene Effekte23 besitzt. Es soll stark gestagen wirken und die Östrogenproduktion und damit deren trophische Effekte auf ektopisches Endometrium verringern.23 Orale Kontrazeptiva sind vor Beginn der Einnahme von Dienogest abzusetzen. Zur Verhütung sollen nichthormonale Methoden verwendet werden.21

Dosierungtäglich 2 mg Dienogest jeweils zur gleichen Tageszeit, kontinuierliche Einnahme, beliebiger Beginn während des Zyklus
Bioverfügbarkeit91%
Verstoffwechselungfast vollständig, vor allem über CYP3A4
Halbwertszeit9-10 Stunden
Wechselwirkungenerniedrigte Plasmaspiegel durch CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, erhöhte Spiegel durch CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin21,23

WIRKSAMKEIT: Zwei zulassungsrelevante randomisierte Studien prüfen die schmerzlindernde Wirkung von Dienogest. Eine zwölfwöchige plazebokontrollierte Untersuchung24 schließt knapp 200 Patientinnen mit histologisch nachgewiesener Endometriose ein. Primäre Endpunkte sind die Linderung des Schmerzes im Beckenbereich sowie der Gebrauch von Ibuprofen (DOLORMIN, Generika) als "rescue"-Medikation. Der eingangs im Mittel starke Schmerz (57 mm auf einer visuellen Analogskala [VAS, 0-100 mm]) nimmt unter täglich 2 mg Dienogest um 27 mm ab. Die Differenz zu Plazebo beträgt 12 mm (95% Konfidenzintervall [CI] 6-18).23,24

37% der Frauen unter Dienogest und 20% unter Plazebo erreichen eine mindestens 50%ige Minderung der Schmerzen im Unterbauch.23 Der Ibuprofen-Gebrauch unterscheidet sich nicht: Er sinkt von initial 9 bis 10 Tabletten pro Monat unter Dienogest um 4,4 Tbl., unter Plazebo um 3,7 Tbl.24

In einer 24-wöchigen Studie25 mit 252 Teilnehmerinnen sind täglich 2 mg Dienogest per os dem GnRH-Agonisten Leuprorelinazetat (ENANTONE GYN, Generika; 3,75 mg alle 4 Wochen intramuskulär) nicht unterlegen: Der Wert auf der VAS-Skala wird unter Dienogest von initial 60 mm auf 13 mm, unter dem GnRH-Agonisten von 58 mm auf 12 mm gesenkt.25 Konkrete Angaben zu Symptomen wie Dysmenorrhoe und Dyspareunie, die mit einem Fragebogen erhoben wurden (sekundäre Endpunkte), fehlen in der Publikation. Randomisierte Vergleichsstudien von Dienogest mit einem anderen Gestagen finden wir nicht.

Der Effekt von Dienogest auf endometriale Läsionen wird in einer neueren Dosisfindungsstudie26 mit 59 Patientinnen untersucht. Täglich 2 mg bzw. 4 mg reduzieren die Werte der üblicherweise verwendeten Skala der American Fertility Society* signifikant (von eingangs von 10 auf 4 bzw. von 11 auf 4).23,26 Da die Skala nur unzureichend mit der Schmerzsymptomatik korreliert,27 ist die klinische Bedeutung unklar.

* Klassifikation der American Fertility Society: Abhängig von Lokalisation und Tiefe der endometrialen Läsionen werden vier Stadien unterschieden, wobei die Punktwerte von Stadium I mit höchstens 4 Punkten über Stadium II mit maximal 9 Punkten bis maximal 114 reichen (Stadium IV, schwer).27

THERAPIE DER ENDOMETRIOSE

Medikamentöse Therapie: Nach internationalen Leitlinien3-6 ist insbesondere auf Wunsch der Frauen ein empirisches Vorgehen möglich, ohne dass die Diagnose laparoskopisch gesichert wird. Empirisch werden vorrangig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) verwendet, von denen einige wie Naproxen (DYSMENALGIT, Generika) für Dysmenorrhoe zugelassen sind. Ihr Nutzen bei Endometriose ist jedoch nur in einer plazebokontrollierten Studie mit 24 Frauen untersucht.1 Gleichwertig3-5 oder im nächsten Schritt6 werden kombinierte orale Kontrazeptiva off-label empfohlen. Ein solches Kontrazeptivum ist in einer kleinen randomisierten Studie mit 57 Frauen geprüft, in der es ähnlich abschneidet wie ein GnRH-Agonist.7 Gestagene, von deren klassischen Vertretern hierzulande wahrscheinlich nur noch kurze Zeit Chlormadinon (CHLORMADINON JENAPHARM) bei Endometriose zugelassen ist,8 gelten in einigen Leitlinien ebenfalls als gleichwertig,3-5 in einer britischen6 wie auch aus Sicht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)9 als Mittel der zweiten Wahl. Das Levonorgestrel-haltige Intrauterinpessar MIRENA und gestagenhaltige"Minipillen" werden off-label verwendet. Die Datenlage zu Gestagenen hinsichtlich Schmerzreduktion ist insgesamt begrenzt.10-12 Für das bislang noch zugelassene Chlormadinon finden wir keine einzige randomisierte kontrollierte Studie. Laut Hersteller beruht die Indikation nicht auf eigenen klinischen Studien.13 Als Wirksamkeitsbelege wurde laut BfArM "anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial" herangezogen.14

Bei laparoskopisch gesicherter Diagnose wurden Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten wie Leuprorelinazetat (ENANTONE-GYN) früher als Goldstandard angesehen. Die Evidenz zu diesen Mitteln, die in einer Vielzahl von Studien unterschiedlicher Qualität geprüft wurden, wird widersprüchlich bewertet.6,15,16 Insgesamt werden die verschiedenen Hormontherapien von einer internationalen Leitlinie bei gesicherter Endometriose als gleich effektiv eingestuft.4 Empirisch sollten GnRH-Agonisten aufgrund ihrer Nebenwirkungen unseres Erachtens nicht verwendet werden. Ihre Anwendungsdauer bei Endometriose ohne zusätzlichen Hormongebrauch ist aufgrund des Verlusts an Knochendichte auf sechs Monate beschränkt.15 Ein Nutzen der medikamentösen Therapie hinsichtlich verbesserter Fertilität ist nicht nachgewiesen.17

Laparoskopie: Gleichzeitig mit der Sicherung der Diagnose per Bauchspiegelung können ektopische Läsionen beseitigt werden. In einer deutschen Leitlinie wird die operative Entfernung der Herde zur Symptomkontrolle als "Goldstandard" bezeichnet.2 Eine Metaanalyse von drei Studien mit insgesamt 171 Frauen ermittelt zwar einen Nutzen. Dieser sollte aufgrund der kleinen Zahlen jedoch durch weitere Studien bestätigt werden.18 In Nachbeobachtungen liegt die Reoperationsrate zudem bei bis zu 50%.19 Eine Zunahme der Fertilität ist auf der Basis zweier widersprüchlicher Studien unzureichend belegt.4,20

STÖRWIRKUNGEN: Die Sicherheitsanalysen für die Zulassung von Dienogest basieren auf den Daten von nur wenig mehr als 300 Frauen. Wie bei anderen Gestagenen sind Kopfschmerzen (9%), Übelkeit (7%), Akne (5%), depressive Verstimmung (5%), Brustbeschwerden (5%), Gewichtszunahme und Libidoverlust häufig. Auch Alopezie und Ovarialzysten treten häufig auf. Mit verlängerten (38%) und unregelmäßigen (35%) Regelblutungen muss zu Beginn der Einnahme von Dienogest gerechnet werden. Im Verlauf nimmt die Häufigkeit von Amenorrhoe von 2% auf 28% zu.23

Von 15 Berichten über schwere Störwirkungen unter Dienogest betreffen drei Depressionen und zwei Ovarialzysten. Angaben zu den übrigen Berichten fehlen.23 Langzeitdaten zur Knochendichte unter Dienogest, das den Östrogenspiegel moderat senkt, sind bislang begrenzt: In einer 52-wöchigen Beobachtungsstudie5px mit 135 Frauen nimmt sie um 1,7% ab.

Daten zum Thromboembolierisiko von Gestagen-Monopräparaten sind begrenzt: In einer systematischen Übersicht, in die vier kleine Fall-Kontroll-Studien eingehen, wird ein numerisch erhöhtes Risiko ermittelt (Odds Ratio 1,45; 95% CI 0,92-2,26).29 Dienogest wurde dort nicht erfasst. Auch für Dienogest-haltige kombinierte orale Kontrazeptiva ist die Datenlage unzureichend (a-t 2009; 40: 62-3).

KOSTEN: Die vierwöchige Therapie mit Dienogest (VISANNE, 2 mg/Tag) ist mit 54 € mehr als zweieinhalbfach teurer als das derzeit noch erhältliche Gestagen Chlormadinon (CHLORMADINON JENAPHARM; 19 € bei 4 mg/Tag) und mehr als siebenfach teurer als eine Ethinylestradiol-Levonorgestrel-haltige Pille wie ILLINA (0,02 mg + 0,1 mg, 7 €). Für Leuprorelinazetat (ENANTONE-GYN; 168 € bei 3,75 mg/4 Wochen) muss mehr als das Dreifache als für Dienogest aufgewendet werden.

∎  Seit Mai 2010 ist das Gestagen Dienogest (VISANNE) zur Behandlung der Endometriose erwachsener Frauen im Handel.

∎  Das Gestagen lindert in Kurzzeitstudien von wenigen Monaten Schmerzen im Beckenbereich besser als Plazebo und ähnlich wie der GnRH-Agonist Leuprorelinazetat (ENANTONE-GYN).

∎  Endometriale Läsionen sollen nach spärlichen Daten abnehmen. Die klinische Bedeutung ist unklar.

∎  Mit den üblichen Störwirkungen der Gestagene, einschließlich häufiger Depressionen, ist zu rechnen. Ausreichende Langzeitdaten zu Thromboembolierisiko, Knochendichte und Frakturrisiko fehlen. Für die Zulassung wurden Sicherheitsdaten von lediglich etwa 300 Anwenderinnen ausgewertet.

∎  Empirisch stehen zur Symptomlinderung der Endometriose vorrangig nichtsteroidale Antirheumatika und off-label kombinierte orale Kontrazeptiva zur Verfügung. Gestagene erachten wir als Mittel der zweiten Wahl.

∎  Durch Produktionseinstellung bzw. durch Löschen der Indikation bei dem zuletzt noch für Endometriose zugelassenen Chlormadinon (CHLORMADINON JENAPHARM) wird als Gestagen zur Endometriosebehandlung künftig nur noch das teure Dienogest verfügbar sein.

 (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1ALLEN, C. et al.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Apr. 2008, Zugriff Juli 2010
2Leitlinie der DGGG u.a. Gesellschaften: Diagnostik und Therapie der Endometriose, Stand 2010; http://leitlinien.net
3JARRELL, J.F. et al.: J. Obstet. Gynaecol. Can. 2005: 164: 869-87
4KENNEDY, S. et al.: Hum. Reprod. 2005; 20: 2698-704
5ESHRE Guideline for the Diagnosis and Treatment of Endometriosis http://guidelines.endometriosis.org/pain.html
6National Health Service: Endometriose, Stand Juni 2009; http://www.cks. nhs.uk/endometriosis/management/scenario_endometriosis#376230001
7DAVIS, L.J. et al.: Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Mai 2007, Zugriff Juli 2010
8Jenapharm: Fachinformation CHLORMADINON, Stand März 2010
9IQWiG: Expertise zum Thema Endometriose, Stand Dez. 2007 http://www.iqwig.de/download/P06-01_Abschlussbericht_Expertise_zum_Thema_Endometriose.pdf
10ABOU-SETTA, A. et al.: Levonorgestrel-releasing intrauterine device for symptomatic endometriosis following surgery. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Febr. 2009, Zugriff Juli 2010
R 11PETTA, C.A. et al.: Hum. Reprod. 2005; 20: 1993-8
12JOHNSON, N., FARQUHAR, C.M.: BMJ,"Clinical Evidence" 2007; 12: 1-22
13Jenapharm: Schreiben vom 7. Juli 2010
14BfArM: Schreiben vom 13. Juli 2010
M 15SAGSVEEN, M. et al.: Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Aug. 2003, Zugriff Juli 2010
16PRENTICE, A. et al.: Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis, Stand Jan. 2000, Zugriff Juli 2010, zurückgezogen wegen fehlender Aktualisierung
17HUGHES, E. et al.: Ovulation suppression for endometriosis for women with subfertility. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Apr. 2009, Zugriff Juli 2010
M 18JACOBSON, T.Z. et al.: Laparoscopic surgery for pelvic pain associated with endometriosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Juli 2009; Zugriff Juli 2010
19VERCELLINI, P. et al.: Hum. Reprod. Update 2009; 15: 177-88
M 20JACOBSON, T.Z. et al.: Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Mai 2008, Zugriff Juli 2010
21Bayer Schering: Fachinformation VISANNE, Stand Jan. 2010
22Bayer Schering: Pressemitteilung vom Jan. 2009, "VISANNE als neue Langzeitbehandlung der Endometriose zur Zulassung in Europa eingereicht" http://www.bayer.at/scripts/pages/de/presse/visanne.php?print=1
23Medicines Evaluation Board (MEB): Public Assessment Report of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands, März 2010 http://db.cbg-meb.nl/Pars/h104058.pdf
R 24STROWITZKI, T. et al.: Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010, doi:10.1016/j.ejogrb.2010.04.002
R 25STROWITZKI, T. et al.: Hum. Reprod. 2010; 25: 633-41
R 26KÖHLER, G. et al.: Int. J. Gynecol. Obstet. 2010; 108: 21-5
27American Society for Reproductive Medicine: Fertil. Steril. 1997; 67: 817-21
28MOMOEDA, M. et al.: J. Obstet. Gynecol. Res. 2009; 35: 1069-76
29BERGENDAL, A. et al.: Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009; 88 (3): 261-6

© 2010 arznei-telegramm, publiziert am 16. Juli 2010

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