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Therapiekritik

NEURODERMITIS-EXTERNA PIMECROLIMUS (ELIDEL) UND TACROLIMUS (PROTOPIC)
…Was gibt es Neues?

Seit 2006 rät die europäische Arzneimittelbehörde EMA zu größerer Vorsicht bei der Anwendung der Neurodermitis-Externa Pimecrolimus (ELIDEL) und Tacrolimus (PROTOPIC), da ein Zusammenhang mit den darunter beobachteten Krebserkrankungen nicht auszuschließen ist. Pimecrolimus ist seitdem nur noch als Mittel der zweiten Wahl bei Unverträglichkeit oder mangelnder Wirksamkeit von Kortikosteroid-Externa zugelassen sowie bei atopischer Dermatitis im Gesicht, wo eine längere Behandlung mit Kortikosteroiden nicht ratsam ist. Tacrolimus hatte bereits zuvor Reservestatus (a-t 2006; 37: 42). Hinreichend beurteilbare Daten zum Nutzen der beiden Calcineurininhibitoren als Reservemittel lagen 2006 jedoch nicht vor. Inzwischen sind entsprechende Studien publiziert.

Pimecrolimus wird als Reservemittel in einer randomisierten doppelblinden Untersuchung bis zu sechs Wochen lang mit reiner Cremegrundlage (Vehikel) bei 200 Kindern mit milder bis mäßiger atopischer Dermatitis im Gesicht verglichen.1 Die 2- bis 11-jährigen Teilnehmer haben zuvor unter lokal angewendeten Kortikosteroiden typische Störwirkungen wie Rosacea oder periorale Dermatitis oder eine Allergie entwickelt ("Unverträglichkeit", 20%) oder sind "abhängig" von Glukokortikoid-Externa - ein recht weiches Kriterium, definiert als Gebrauch an drei bis vier Tagen pro Woche oder an mindestens zehn Tagen in den vier Wochen vor Studienbeginn (80%). Unter Pimecrolimus wird das Ekzem im Gesicht nach sechs Wochen von den Prüfärzten bei 74,5% als nahezu oder vollständig geheilt eingestuft (primärer Endpunkt; IGA* 0 oder 1) im Vergleich zu 51,0% unter Vehikel.1 Das Fehlen einer umfassenden Darstellung der Patientencharakteristika, insbesondere hinsichtlich des Schweregrades der Erkrankung in den Behandlungsgruppen sowie Häufigkeit und Art der zuvor verwendeten Kortikosteroid-Externa, schränken die Aussagekraft der Studie ein. Eine identisch konzipierte Untersuchung mit Jugendlichen und Erwachsenen lässt sich nicht beurteilen, da 61% unter Vehikel und 27% unter Pimecrolimus die Behandlung vorzeitig beenden.2

* Messinstrument ist der in Studien zur atopischen Dermatitis häufig verwendete nicht validierte Score IGA (Investigators' Global Assessment), mit dem der Schweregrad der Läsionen hinsichtlich Erythem, Infiltration und/oder Verkrustung eingeschätzt wird (0 = geheilt, 1 = fast geheilt, 2 = mild, 3 = mäßig, 4 = schwer, 5 = sehr schwer).

Trotz des besseren Abschneidens des Calcineurininhibitors bei Kindern bleibt festzuhalten, dass bei jedem zweiten Kind die Neurodermitis mit wirkstofffreier Cremegrundlage beherrscht werden kann. Zudem erscheint die Anwendung von Pimecrolimus im Gesicht kaum weniger problematisch als die von Glukokortikoiden, da empfohlene Sonnenschutzmaßnahmen wie Minimieren3 oder Vermeiden4 der Exposition oder Bedecken der Haut mit entsprechender Kleidung3,4 nur schwer einzuhalten sind. Hintergrund ist eine Studie zur Fotokanzerogenität, in der die für ELIDEL verwendete Cremegrundlage bei Mäusen, die mit UV-Licht bestrahlt werden, die Zeit bis zur Entwicklung von Hauttumoren deutlich verkürzt. Mitarbeiter der FDA interpretieren diesen "dramatischen Vehikeleffekt" als "sehr starkes Signal" für ein erhöhtes Hautkrebsrisiko unter UV-Exposition.5 Zusatz von Pimecrolimus verstärkt den kanzerogenen Effekt nicht weiter. Ein solcher Vehikeleffekt soll auch von anderen Cremegrundlagen bekannt sein und möglicherweise auf einer veränderten optischen Qualität der Haut beruhen, wodurch UV-Strahlen stärker penetrieren und vermehrt Schäden verursachen könnten. Angesichts des starken fotokanzerogenen Effekts der Cremegrundlage soll zudem unklar sein, ob es überhaupt möglich war, einen zusätzlichen Effekt von Pimecrolimus zu erkennen.5 Die Angabe in der deutschen Fachinformation, Pimecrolimus habe kein fotokanzerogenes Potenzial,3 erachten wir als irreführend.

Letztlich tragen beide Studien1,2 nichts zur Klärung des Stellenwertes von Pimecrolimus bei: Vorteile gegenüber einem schwach wirksamen Kortikosteroid wie Hydrokortison (HYDROCUTAN u.a.), das bei leichter Dermatitis Mittel der Wahl ist und intermittierend auch im Gesicht angewendet werden kann, sind mangels entsprechender Studien weiterhin nicht belegt. Andererseits reicht das schwach wirksame Pimecrolimus, das im direkten Vergleich schlechter abschneidet als mittelstark bzw. stark wirksame Glukokortikoid-Externa, bei schwererem Krankheitsbild meist nicht aus.

Obwohl Tacrolimus seit der Zulassung in den USA 2000 bzw. in Europa 2002 Reservestatus hat, wurden Daten zum Nutzen als Reservemittel erst in jüngerer Zeit vorgelegt. Das Immunsuppressivum wird in zwei Studien bei 479 Kindern (2 bis 15 Jahre; 0,03%ige Zubereitung)6 bzw. 568 Jugendlichen ab 16 Jahren und Erwachsenen (0,1%ige Zubereitung)7 geprüft. Eingeschlossen sind Patienten mit mäßiger bis schwerer atopischer Dermatitis im Gesicht, bei denen Glukokortikoid-Externa nach Meinung der Prüfärzte unzureichend wirken oder nicht vertragen werden. Auf welcher Basis diese Einschätzung erfolgt, wird nicht mitgeteilt. Ungeachtet der gewählten Einschlusskriterien wird der Calcineurininhibitor jeweils mit dem potenten Kortikosteroid Fluticason (FLUTIVATE) verglichen. Beide werden bis zu drei Wochen lang zweimal täglich auf Ekzemläsionen im Bereich von Gesicht, Hals und Nacken aufgetragen. Hierzulande darf Fluticason bei Kindern unter vier Jahren nur "in Ausnahmefällen" angewendet werden und bei Vier- bis Zwölfjährigen möglichst nicht länger als eine Woche.8 Tacrolimus schneidet bei Erwachsenen signifikant besser ab als das Kortikosteroid, gemessen an der Anzahl der Patienten mit mindestens 60%iger Besserung eines nicht validierten Symptomscores (mEASI**, Tacrolimus 93,3%, Fluticason 87,8%).7 Klinisch erachten wir den Unterschied als irrelevant. Bei Kindern wirkt es numerisch schlechter, ist Fluticason aber nicht unterlegen (Ansprechrate 86,3% vs. 91,5%).6 Die hohen Ansprechraten auf Fluticason von rund 90% lassen darauf schließen, dass die Patienten nicht den Einschlusskriterien der Studien entsprachen.

** mEASI = modified Eczema Area and Severity Index

Tacrolimus wird in beiden Studien schlechter vertragen als das Glukokortikoid, vor allem aufgrund häufigerer lokaler Störwirkungen, insbesondere Brennen der Haut.6,7 Wie bei Pimecrolimus bestehen wegen der Hinweise auf fotokanzerogene Effekte im Tierversuch und der daher erforderlichen Lichtschutzmaßnahmen9 unseres Erachtens grundsätzlich Bedenken bei Anwendung des lokalen Immunsuppressivums im Gesicht. Anderseits wird in keiner der beiden Studien unter Fluticason über typische lokale Störwirkungen potenter Glukokortikoid-Externa oder systemische Effekte berichtet.

Seit 2009 darf Tacrolimus auch zweimal wöchentlich prophylaktisch auf zuvor erfolgreich behandelten Hautarealen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer atopischer Dermatitis und mindestens vier Exazerbationen pro Jahr angewendet werden (Erhaltungstherapie). Grundlage sind zwei Studien mit 224 Erwachsenen10 bzw. 250 Kindern,11 die nach Ansprechen auf Tacrolimus 0,1% bzw. 0,03% in einer offenen Run-in-Phase, definiert als Vorliegen allenfalls noch milder Ekzemläsionen (IGA ≤2; etwa 50% haben zu Beginn der Erhaltungsphase einen IGA von 2), ein Jahr lang zweimal wöchentlich einmal pro Tag den Calcineurininhibitor oder Vehikel auftragen. Verschlechtert sich der Hautbefund, wenden beide Gruppen Tacrolimus zweimal täglich offen an, bis erneut höchstens ein mildes Ekzem besteht, maximal jedoch für sechs Wochen pro Krankheitsschub. Die Kontrollgruppen müssen also zum Teil die aktive Behandlung vor vollständiger oder wenigstens nahezu vollständiger Abheilung der Läsionen beenden. Angaben zur Häufigkeit der Krankheitsschübe vor Studienbeginn finden sich weder in den Publikationen noch im europäischen Beurteilungsbericht (EPAR).12 Zudem werden entgegen der Zulassung auch Patienten mit milder atopischer Dermatitis eingeschlossen (32% der Erwachsenen, 38% der Kinder), und der Reservestatus des Externums wird nicht beachtet. Die europäische Arzneimittelbehörde fordert zwar separate Analysen zu Personen mit mäßiger bis schwerer Erkrankung an,12 diese haben, da nachträglich durchgeführt, jedoch nur begrenzte Aussagekraft. Hohe Abbruchraten (Erwachsene: Verum 30%, Kontrollgruppe 49%;10 Kinder: Verum 24%, Kontrollgruppe 34%11) schwächen die Aussagekraft der Daten weiter. Das Ergebnis der beiden Studien, dass Tacrolimus während des einjährigen Beobachtungszeitraums die Zahl therapiebedürftiger Exazerbationen senkt (primärer Endpunkt; Erwachsene: mediane Differenz 2, Kinder: 1, p jeweils < 0,001),10,11 lässt sich daher nicht auf den Alltag übertragen.*** Bei 57% der Erwachsenen und 50% der Kinder tritt unter Erhaltungstherapie gar kein Schub auf, in den Kontrollgruppen gilt dies für jeweils 30% (kein Endpunkt).10,11

*** Laut EPAR lassen sich bei Erwachsenen für die Erhaltungstherapie auch in den Untergruppen mit mäßiger bzw. schwerer atopischer Dermatitis signifikante Effekte im primären und in den wichtigsten sekundären Endpunkten nachweisen. Bei Kindern gilt dies jedoch nur für die Untergruppe mit mäßiger Erkrankung, während bei schwerer atopischer Dermatitis die Unterschiede beim primären Endpunkt und drei von fünf sekundären Endpunkten nicht signifikant sind - vielleicht aufgrund einer zu geringen Power.12

Abgesehen davon, dass der Nutzen einer prophylaktischen Anwendung von Tacrolimus unzureichend belegt ist, erachten wir ein solches Konzept auch angesichts des potenziellen Krebsrisikos als inakzeptabel. Die Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Gefährdung durch Lymphome und Hautkrebs bestehen sowohl bei Tacrolimus als auch bei Pimecrolimus unverändert. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Beobachtungsstudien mit widersprüchlichen Ergebnissen publiziert (z.B. 13-15): So lässt sich in Untersuchungen, an denen der Pimecrolimus-Anbieter Novartis maßgeblich beteiligt ist, kein Zusammenhang zwischen der Diagnose eines Lymphoms und der Anwendung von Calcineurininhibitoren nachweisen.13,14 In einer herstellerunabhängigen retrospektiven Kohortenstudie findet sich hingegen für Tacrolimus ein erhöhtes Risiko von T-Zell-Lymphomen (Hazard Ratio [HR] 5,44; 95% Konfidenzintervall [CI] 2,51-11,79; p < 0,001), das in der Tendenz auch bei Pimecrolimus erkennbar ist (HR 2,32; 95% CI 0,89-6,07; p = 0,086).15 Die lange Latenzzeit zwischen Exposition und Krebsentstehung erfordert nach Einschätzung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA allerdings Studien von mindestens 10- bis 15-jähriger Dauer.16 Für definitive Schlussfolgerungen dürfte es heute daher noch zu früh sein.

∎   Die Neurodermitis-Externa Pimecrolimus (ELIDEL) und Tacrolimus (PROTOPIC) sind wegen ihres potenziellen Krebsrisikos weiterhin nur als Reservemittel zugelassen.

∎   Bislang publizierte Studien, die die beiden Calcineurininhibitoren bei Kindern und Erwachsenen mit milder bis mäßiger bzw. mäßiger bis schwerer atopischer Dermatitis im Gesicht und Unverträglichkeit oder Abhängigkeit bzw. Unwirksamkeit von Kortikosteroid-Externa prüfen, sind methodisch wenig valide und lassen sich zudem nicht auf den Alltag übertragen.

∎   Bei leichterer Ausprägung eines atopischen Ekzems reicht die konsequente Anwendung wirkstofffreier Hautpflegemittel häufig aus. Bei schwererem Krankheitsbild sind intermittierend gebrauchte Glukokortikoid-Externa Mittel der Wahl, deren Wirkstärke in Abhängigkeit vom Alter der Betroffenen und der Lokalisation gewählt wird.

∎   Für Tacrolimus sehen wir eine Indikation nur bei Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit von Kortikosteroid-Externa. Während der Behandlung ist wegen potenzieller Fotokanzerogenität auf strikten Sonnenschutz zu achten, was bei Anwendung im Gesicht problematisch sein kann.

∎   Für Pimecrolimus sehen wir wegen des nach wie vor unklaren Nutzens weiterhin keinen Stellenwert.

∎   Die prophylaktische Anwendung von Tacrolimus lehnen wir ab, in erster Linie wegen des potenziellen Krebsrisikos und zudem wegen der unzureichenden Nutzenbelege.

 (R = randomisierte Studie)
R 1HÖGER, P.H. et al.: Brit. J. Dermatol. 2009; 160: 415-22
R 2MURRELL, D.F. et al.: Brit. J. Dermatol. 2007; 157: 954-9
3Novartis: Fachinformation ELIDEL, Stand Jan. 2009
4Novartis (USA): US-am. Produktinformation ELIDEL, Stand Aug. 2007
5FDA: Pharmacol. Review(s), Dez. 2001 zu finden unter
http://www.access data.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2001/21-302_Elidel.cfm
R 6DOSS, N. et al.: Pediatr. Allergy Immunol. 2010; 21: 321-9
R 7DOSS, N. et al.: Brit. J. Dermatol. 2009; 161: 427-34
8GlaxoSmithKline: Fachinformation FLUTIVATE, Stand Aug. 2009
9Astellas: Fachinformation PROTOPIC 0,1%/0,03%, Stand April 2009
R 10WOLLENBERG, A. et al.: Allergy 2008; 63: 742-50
R 11THAÇI, D. et al.: Brit. J. Dermatol. 2008; 159: 1348-56
12EMA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) PROTOPIC, Scientific Disc. vom Febr. 2009
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/protopic/ Protopic-H-374-II-34-AR.pdf
13ARELLANO, F.M. et al.: J. Invest. Dermatol. 2007; 127: 808-16
14SCHNEEWEISS, S. et al.: Dermatology 2009; 219: 7-21
15HUI, R.L. et al.: Ann. Pharmacother. 2009; 43: 1956-63
16CUMMINS, S.K. (FDA): Pediatric Advisory Committee Meeting vom 15. Febr. 2005 (Diavortrag)
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4089s2_01_02_Cummins.ppt

© 2010 arznei-telegramm, publiziert am 16. Juli 2010

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