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Nebenwirkungen

NEUE METAANALYSE ZU KREBS UNTER ANTIHYPERTENSIVA
... Entwarnung für Angiotensin-II-Blocker?

Mitte 2010 wies eine Metaanalyse randomisierter Studien auf ein erhöhtes Krebsrisiko unter Angiotensin (AT)-II-Blockern hin (a-t 2010; 41: 66).1 Die Arbeit hat unter Experten eine kontroverse Diskussion ausgelöst.2 Die Arzneimittelbehörden der USA und der EU, FDA und EMA, haben die Befunde jedoch so ernst genommen, dass sie eigene Auswertungen zur Frage des Krebsrisikos unter AT-II-Blockern initiiert haben.3,4 Noch bevor die Behörden zu einem Schluss gekommen sind, wurde Ende 2010 eine zweite Metaanalyse publiziert, die den Verdacht nicht bestätigt.5 Mit dem Erscheinen einer solchen "Widerlegungsarbeit" war zu rechnen.2

Die neue Untersuchung unterscheidet sich von der ersten in mehrfacher Hinsicht: Sie betrachtet auch andere Antihypertensiva (Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten), wertet sehr viel mehr Studien aus, fordert auch Daten von Autoren an und führt neben üblichen Metaanalysen, in die nur direkte Vergleiche eingehen, so genannte Netzwerkmetaanalysen durch, die auch Aussagen anhand indirekter Vergleiche ermöglichen sollen. In ihrer primären Analyse finden die Autoren weder für AT-II-Blocker noch für andere Antihypertensiva einen Hinweis auf ein erhöhtes Krebsrisiko. Ein signifikanter Risikoanstieg ergibt sich nur für die Kombination aus AT-II-Blockern mit ACE-Hemmern (Odds Ratio [OR] versus Plazebo 1,14; 95% Vertrauensbereich [CI] 1,02-1,28). In einzelnen Ergebnissen weiterer multipler Tests - und daher von fraglicher Aussagekraft - finden sich außerdem erneut signifikante Anstiege unter der Kombination sowie für Kalziumantagonisten.

Für eine Entwarnung reicht die neue Analyse unseres Erachtens jedoch nicht aus. Zwar haben die Autoren mehr Daten, jedoch weder alle noch unbedingt zuverlässigere. So werden Studien offensichtlich auch dann mit ausgewertet, wenn zwischen neu aufgetretenem und bereits vorbestehendem Krebs nicht unterschieden werden kann6 oder nur Angaben zu Studienabbruch wegen Krebs vorliegen.7 Zweifelhaft erscheint uns auch, die Kombination aus AT-II-Blockern und ACE-Hemmern nicht - wie in der ersten Metaanalyse - bei AT-II-Blockern mit auszuwerten, sondern als eigene Gruppe, die somit den AT-II-Blockern als Kontrolle gegenübersteht. Ein potenzieller negativer Effekt könnte dadurch von vornherein neutralisiert werden.

Die wichtigsten Daten, die neu hinzukommen, entstammen der VALUE*-Studie,8,9 in der Valsartan (DIOVAN, u.a.) mit dem Kalziumantagonisten Amlodipin (NORVASC, Generika) verglichen wird. Die Studie ist mit mehr als 15.000 Patienten groß und dokumentiert unter Valsartan weniger Krebsfälle als unter Amlodipin (6,7% versus 7,8%).9 Auch in der ersten Metaanalyse wäre die Differenz in der Krebshäufigkeit bei Einbeziehung dieser Daten in die Gesamtauswertung deutlich geringer (7,1% vs. 6,4%10 statt 7,2% vs. 6,0%1) und vermutlich nicht mehr signifikant ausgefallen. Warum diese Daten den Autoren der ersten Metaanalyse verweigert wurden, noch dazu mit der falschen Begründung, dass die Krebshäufigkeit in VALUE gar nicht erfasst wurde,2,10 lässt sich nicht nachvollziehen. Der Erstautor der VALUE-Studie will sich an diesen Schriftverkehr, der dem Internet-Infodienst "Heartwire" als E-Mailkorrespondenz vorliegt, nicht erinnern.2 Der aussagekräftigste Befund der ersten Metaanalyse, der signifikante Anstieg des Krebsrisikos unter Sartanen bei Auswertung ausschließlich der Studien, in denen Krebs prospektiv erfasst wurde (Risk ratio 1,11; 95% CI 1,04-1,181), bliebe aber von den VALUE-Daten unberührt, da Krebs in VALUE nicht prospektiv erfasst wurde.5 Neue, in der ersten Metaanalyse noch nicht ausgewertete Sartanstudien mit prospektiver Erfassung von Krebs bietet die zweite Metaanalyse nicht. Studien mit prospektiver Krebserfassung werden in der zweiten Metaanalyse zwar auch separat ausgewertet, ausgerechnet hier werden aber nur Ergebnisse der sehr komplexen und wenig transparenten indirekten Netzwerkanalyse präsentiert. Das Risikosignal aus den direkten Vergleichen geht dabei verloren: Sowohl für AT-II-Blocker als auch für die Kombination von AT-II-Blockern mit ACE-Hemmern zeigt sich jeweils nur ein numerischer Risikoanstieg (OR 1,05; 95% CI 0,92-1,19 und OR 1,14; 95% CI 0,97-1,30).5

Beide Metaanalysen sind von begrenzter Aussagekraft. Das Risikosignal für AT-II-Blocker, das sich in der ersten Metaanalyse aus Studien mit prospektiv erfasster Krebshäufigkeit ergibt, wird jedoch durch die zweite Metaanalyse nicht entkräftet. Zur Klärung sind jetzt die Behörden gefragt, die den besten und zuverlässigsten Zugang zu den vorliegenden Daten haben. Ihre Bewertung bleibt abzuwarten.

Patienten sollten unseres Erachtens über das Risikosignal, aber auch über die gegenwärtige Unsicherheit der Datenlage aufgeklärt werden. Wir stufen AT-II-Blocker ohnehin als Mittel der letzten Reserve ein, wenn ACE-Hemmer gebraucht, aber nicht verwendet werden können. In diesen Situationen sollten aufgrund der Nutzenbelege in Endpunktstudien bei Herzinsuffizienz Candesartan (ATACAND, BLOPRESS) und bei Hypertonie Losartan (LORZAAR, Generika) verordnet werden (a-t 2008; 39: 25-8 und 2006; 37: 48-50). Die Nutzen-Schaden-Bilanz dieser Wirkstoffe erscheint uns bei Verwendung als Reservemittel nach wie vor positiv. Von Me-too-Präparaten wie Telmisartan (KINZALMONO, MICARDIS) und Valsartan, für die in Studien trotz Blutdrucksenkung kein Nutzen belegt ist, oder Olmesartan (OLMETEC, VOTUM), das im Verdacht steht, die kardiovaskuläre Sterblichkeit bei Diabetes zu steigern, raten wir ab (a-t 2008; 39: 94-5 und a-t 2010; 41: 40-1 und 66).

∎  Der Verdacht auf ein erhöhtes Krebsrisiko unter Angiotensin (AT)-II-Blockern in einer Mitte 2010 publizierten Metaanalyse wird durch eine zweite aktuelle Metaanalyse nicht bestätigt.

∎  Das Risikosignal, das sich in der ersten Metaanalyse aus Studien ergibt, in denen Krebs prospektiv erfasst wurde, wird durch die zweite Metaanalyse nicht entkräftet.

∎  Die Arzneimittelbehörden FDA und EMA führen eigene umfassende Bewertungen der Daten zum Krebsrisiko unter AT-II-Blockern durch. Ergebnisse stehen aus.

∎  Patienten sollten über das Risikosignal, aber auch über die gegenwärtige Unsicherheit der Datenlage aufgeklärt werden.

∎  Derzeit halten wir die Nutzen-Schaden-Bilanz von Candesartan (ATACAND, BLOPRESS) und Losartan (LORZAAR, Generika) als Reservemittel bei Herzinsuffizienz bzw. Hypertonie weiter für positiv.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
M  1 SIPAHI, I. et al.: Lancet Oncology 2010; 11: 627-36
2 NAINGGOLAN, L.: Heartwire vom 25. Juni 2010 http://www.theheart.org/article/1091359.do (kostenloses Login erforderlich)
3 FDA: FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of the angiotensin receptor blockers and cancer, 15. Juli 2010 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm218845.htm
4 EMA: Monthly report, 2. Juli 2010; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Committee_meeting_report/2010/07/WC500094208.pdf
M  5 BANGALORE, S. et al.: Lancet Oncology 2011; 12: 65-82
R  6 MOCHIZUKI, S. et al.: Lancet 2007; 369: 1431-39
R  7 REMUZZI, G. et al.: J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 3117-25
R  8 JULIUS, S. et al.: Lancet 2004; 363: 2022-31
9 JULIUS, S. et al.: Lancet Oncology 2010; 11: 820-21
10 SIPAHI, I. et al.: Lancet Oncology 2010; 11: 821-22

* VALUE = Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 11. Februar 2011

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