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Therapiekritik

SEKUNDÄRPRÄVENTION NACH INSULT - kein Vorteil für ASS/Dipyridamol (AGGRENOX), kein Nutzen von Telmisartan (MICARDIS u.a.)

Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie empfiehlt in ihrer Leitlinie seit 2007 mit höchstem Empfehlungsgrad für Schlaganfallpatienten mit hohem Rezidivrisiko die Fixkombination aus Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) plus Dipyridamol (AGGRENOX),1 ohne dass ein Vorteil gegenüber der Monotherapie mit ASS in adäquater Dosierung (75 mg bis 100 mg/Tag) ausreichend belegt ist (a-t 2007; 38: 77). Die gerade aktualisierten Leitlinien des ACCP* geben der Fixkombination generell den Vorzug gegenüber ASS.2 Basis sind die ESPS-2**- und die ESPRIT**-Studie,3,4 die für ASS plus Dipyridamol im Vergleich zu ASS allein eine relative Reduktion erneuter Schlaganfälle um 20% bis 23% zeigen, deren Validität jedoch infrage steht, vor allem weil ASS zu niedrig dosiert wird (a-t 2002; 33: 64; a-t 2006; 37: 55-6).

Die aktuell publizierte PRoFESS**-Studie5 sollte nun auch den vermeintlichen Konkurrenten Clopidogrel (PLAVIX, ISCOVER, Generika) in die Schranken weisen, der in dieser Indikation wegen fehlender Vorteile gegenüber ASS mittlerweile allerdings nicht mehr zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig ist (vgl. auch Seite 92).6-8 Weiteres Ziel der Studie ist, einen von der Blutdrucksenkung unabhängigen Effekt des Angiotensin-II-Blockers Telmisartan (KINZALMONO, MICARDIS) auf die Reinsultrate zu prüfen.9

An der randomisierten doppelblinden Studie nehmen 20.332 Patienten über 55 Jahre mit einem weniger als 90 Tage zurückliegenden ischämischen Insult teil. Im faktoriellen Design werden die Fixkombination ASS plus retardiertes Dipyridamol (2 x täglich 25 mg/200 mg) mit Clopidogrel (täglich 75 mg) und Telmisartan (täglich 80 mg) mit Plazebo verglichen. Mit der Behandlung wird früh, im Mittel 15 Tage nach dem Primärereignis begonnen. Primärer Endpunkt ist das Auftreten eines erneuten Insultes jeder Genese. Bei den Vergleichen wird zunächst auf Überlegenheit der Fixkombination bzw. von Telmisartan getestet. Im Studienverlauf wird mehrfach das Protokoll geändert: Unter anderem können Patienten schon ab 50 Jahren teilnehmen, der durchgemachte Schlaganfall darf bis zu 120 Tage zurückliegen, die geplante Fallzahl wird von 15.000 auf 20.000 erhöht und ASS plus Dipyridamol wird primär nur noch auf Nichtunterlegenheit gegenüber Clopidogrel geprüft.5,9

Innerhalb von durchschnittlich 2,5 Jahren erleiden 8,7% der Patienten unter Telmisartan einen Reinsult und damit ähnlich viele wie unter Plazebo (9,2%; Hazard Ratio [HR] 0,95; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,86-1,04; p = 0,23). Obwohl die Blutdruckwerte, anders als im Protokoll vorgesehen, bei den mehrheitlich hypertonen Patienten (74%) unter Telmisartan im Mittel um systolisch 3,8 mmHg und diastolisch 2,0 mmHg niedriger liegen, werden auch kardiovaskuläre Ereignisse insgesamt (kardiovaskulärer Tod, Infarkt, Reinsult oder Herzinsuffizienz; sekundärer Endpunkt) gegenüber Plazebo nicht signifikant vermindert (13,5% versus 14,4%; HR 0,94; 95% CI 0,87-1,01, p = 0,11). Unerwünschte Ereignisse sind unter Telmisartan häufiger als unter Plazebo (14,3% vs. 11,1%), vor allem symptomatische Hypotonien (3,9% vs. 1,8%), Übelkeit und Erbrechen (1,7% vs. 1,1%) sowie Vorhofflimmern (0,8% vs. 0,5%).9

Unter ASS plus Dipyridamol kommt es bei 9,0% der Patienten zum Reinsult, unter Clopidogrel bei 8,8% (HR 1,01; 95% CI 0,92-1,11). Formal misslingt für die Fixkombination der Nachweis einer Nichtunterlegenheit gegenüber Clopidogrel, für die jedoch enge Grenzen definiert waren (obere Grenze des 95% CI 1,075). Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse ist in beiden Gruppen gleich (jeweils 13,1%; HR 0,99; 95% CI 0,92-1,07). Schwere Blutungen (4,1% vs. 3,6%) und speziell intrakranielle Blutungen (1,4% vs. 1,0%) sind unter ASS plus Dipyridamol jedoch signifikant häufiger als unter Clopidogrel. Mehr Patienten unter der Fixkombination als unter Clopidogrel beenden die Behandlung wegen Störwirkungen (16,4% vs. 10,6%), vor allem weil Kopfschmerzen (5,9% vs. 0,9%), Übelkeit (1,5% vs. 0,6%) und Erbrechen (1,6% vs. 0,4%) häufiger auftreten.5

Eine weitere Publikation zur Studie hat den Einfluss von ASS plus Dipyridamol und Telmisartan auf kognitive Funktionen und den Grad der Behinderung der Schlaganfallpatienten zum Thema. Diese zusätzlichen Analysen sind gemäß Protokoll prospektiv geplant, bei der Bewertung kommen etablierte Instrumente (Mini-Mental State Examination; modifizierte Rankin Scale) zur Anwendung. Weder ASS plus Dipyridamol noch Telmisartan haben verglichen mit Clopidogrel bzw. Plazebo einen günstigen Effekt.10

Für Telmisartan schließt sich der Kreis: Weder für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (TRANSCEND***-Studie11, Bewertung folgt) noch für Patienten nach akutem Schlaganfall bietet es einen spezifischen Nutzen. Für ASS plus Dipyridamol erscheinen die Daten direkter Vergleiche zur Prävention erneuter Schlaganfälle zunächst widersprüchlich: Überlegenheit gegenüber ASS,3,4 aber allenfalls Gleichwertigkeit mit Clopidogrel,5 das wiederum gleich wirksam ist wie ASS.6 Die wahrscheinlichste Erklärung ist, dass die Effektivität von ASS plus Dipyridamol in der ESPS2- und der ESPRIT-Studie3,4 wegen zu niedriger ASS-Dosierungen in den Kontrollgruppen überschätzt wurde.12 Selbst unter der Annahme, dass die Daten der beiden Studien valide seien, ergäbe ein indirekter Vergleich (Netzwerk-Metaanalyse) mit den Daten der PRoFESS5- und der CAPRIE****-Studie,6 dass zwischen den drei Aggregationshemmern keine Wirksamkeitsunterschiede bestehen.12 Hinsichtlich Verträglichkeit und Blutungsrisiko schneidet ASS plus Dipyridamol jedoch als einziger Aggregationshemmer im direkten Vergleich signifikant schlechter ab. Zu bedauern und ärgerlich ist, dass in der vom AGGRENOX-Anbieter Boehringer Ingelheim gesponserten PRoFESS-Studie erneut versäumt wurde, ASS plus Dipyridamol mit ASS allein in adäquater Dosis zu vergleichen.

Der Angiotensin-II-Blocker Telmisartan (KINZALMONO, MICARDIS) hat nach akutem Schlaganfall nicht nur keinen spezifischen blutdruckunabhängigen Nutzen. Er verhindert trotz deutlicher Blutdrucksenkung kardiovaskuläre Ereignisse nicht besser als Plazebo.

Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) plus Dipyridamol (AGGRENOX) verhindert nach Schlaganfall erneute Insulte und vaskuläre Ereignisse bestenfalls so gut wie Clopidogrel (PLAVIX, Generika).

Unter der Kombination sind Störwirkungen einschließlich schwerer Blutungen häufiger als unter Clopidogrel.

Indirekte Vergleiche untermauern die Zweifel an der Überlegenheit von ASS plus Dipyridamol gegenüber ASS allein in ausreichender Dosis.

Wir sehen für ASS plus Dipyridamol keinen Platz zur Prävention erneuter Insulte.

Mittel der Wahl zur Thrombozytenaggregationshemmung nach Schlaganfall ist die Monotherapie mit ASS in Standarddosierung.

  (R = randomisierte Studie)
 1DIENER, H.C. et al.: Akt. Neurol. 2007; 34: 8-12
 2ALBERS, G.W. et al.: Chest 2008; 133: 630S-69S
R3DIENER, H.C. et al.: J. Neurol. Sci. 1996; 143: 1-13
R4The ESPRIT Study Group: Lancet 2006; 367: 1903-12
R5SACCO, R.L. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: DOI: 10.1056/NEJMoa0805002
R6CAPRIE Steering Committee: Lancet 1996; 348: 1329-39
 7IQWiG: Clopidogrel versus Acetylsalicylsäure in der Sekundärprophylaxe vaskulärer Erkrankungen.
Abschlussbericht A04/01A. Köln: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Juni 2006
 8Bundesministerium für Gesundheit: Bekanntmachung über eine Änderung der Arzneimittelrichtlinie vom 21. Febr. 2008; BAnz. Nr. 80 vom 3. Juni 2008: Seite 1949
R9YUSUF, S. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: DOI: 10.1056/NEJMoa0804593
R10DIENER, H.C. et al.: Lancet Neurol. 2008; online publ. am 29. Aug. 2008
R11The TRANSCEND-Investigators: Lancet 2008; online publ. am 31. Aug. 2008
 12KENT, D.M., THALER, D.E.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: DOI: 10.1056/NEJMe0806806

 *ACCP = American College of Chest Physicians
 **ESPRIT = Europ./Austral. Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial
ESPS-2 = Second European Stroke Prevention Study
PRoFESS = Prevention Regime for Effectively Avoiding Second Strokes
 ***TRANSCEND = Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease
 ****CAPRIE = Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 12. September 2008

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