"Endlich - Dipyridamol soll vom Markt" (a-t 2000; 31: 63). "Endlich"
Dipyridamol ist - neu - am Markt, als AGGRENOX. Man hat es geschafft! Bin gespannt auf Ihre Stellungnahme.
Dr. med. C. STEIDLE (Facharzt für Innere Medizin)
D-85635 Höhenkirchen
Interessenkonflikt:Keiner
AGGRENOX, eine Fixkombination aus 25 mg Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) und 200 mg retardiertem Dipyridamol, wurde im zweiten Anlauf auf der
Basis einer einzigen, wegen einer Plazebogruppe ethisch nicht vertretbaren (a-t 2000; 31: 63) Untersuchung - der
ESPS*-2-Studie - zur Sekundärprävention nach ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA)
zugelassen.
In der vierarmigen Studie wird die zweimal tägliche Einnahme der Fixkombination mit den jeweiligen Einzelkomponenten, zweimal täglich 25 mg ASS oder
200 mg Dipyridamol, sowie mit Plazebo verglichen. 7.000 Patienten mit ischä-mischem Schlaganfall oder TIA in den vorausgegangenen drei Monaten nehmen
teil. Die drei Verumgruppen schneiden alle hinsichtlich Schlaganfallrisiko (ASS: 12,9%, Dipyridamol: 13,2%, Kombination: 9,9% nach zwei Jahren) und kombiniertem
Endpunkt aus Schlaganfall oder Gesamtsterblichkeit signifikant besser ab als Plazebo (Schlaganfallrate 15,8%).
Die Gesamtsterblichkeit allein wird von keiner Intervention günstig beeinflusst. Die Fixkombination ist den beiden Einzelkomponenten nur hinsichtlich des
Insultrisikos überlegen, nicht jedoch im Hinblick auf den kombinierten Endpunkt.1
Die Ergebnisse von ESPS-2 widersprechen drei früheren Studien, die keinen Vorteil von ASS plus nicht retardiertem Dipyridamol gegenüber höher
dosierter ASS allein gefunden haben.2 Diese Untersuchungen sind zwar kleiner. Der Evidenzkonflikt ist aber mit ESPS-2 auf Grund des Designs und
gravierender Mängel dieser Studie nicht entschieden.3-5
 AGGRENOX wird in ESPS-2 mit ASS in einer Dosierung von täglich 50
mg verglichen. Diese niedrige ASS-Dosis gilt hinsichtlich ihres Nutzens zur Thrombozytenaggregationshemmung allgemein, aber besonders bei Schlaganfallpatienten
als unsicher.2,4,5 Sinnvoll an den bisherigen Kenntnisstand anzuknüpfen hätte bedeutet, einen Studienarm mit höher dosierter ASS
mitzuführen.5
In den veröffentlichten Daten fehlen jegliche Angaben dazu, wie die
Ereignisse der primären Zielkriterien diagnostiziert werden. Auch ein leitender Neurologe der FDA kritisiert, dass die diesbezüglichen Angaben in der Studie
unklar sind.6
Im ursprünglichen Studienprotokoll sind nur zwei statt drei primäre
Endpunkte geplant: Schlaganfall und Gesamtmortalität. Nach Angaben der FDA ging der Studienstatistiker davon aus, dass primär der kombinierte
Endpunkt Schlaganfall oder Tod geprüft wird, die Prüfärzte hielten dagegen die beiden Einzelendpunkte für die primären Zielkriterien.6
Wegen Fälschungsversuchs in einem Studienzentrum müssen 438
(6%) der Patienten von der Analyse ausgeschlossen werden (vgl. a-t 1999; Nr. 9: 89 und Nr. 10: 109).
Der am Herzen bekannte Raubeffekt durch das vasodilatierende Dipyridamol
ist auch an den Hirngefäßen als TIA beschrieben. Noch vor einem Jahr warnte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vor dieser
Schadwirkung.7
FAZIT: Wegen der methodischen Mängel der ESPS-2-Studie und der Tatsache, dass ihre Ergebnisse dem bisherigen Kentnisstand zu Dipyridamol
widersprechen, ist eine Bestätigung durch eine zweite große Studie zu fordern. Die Zulassung der ASS-Dipyridamol-Kombination AGGRENOX auf der
derzeitigen Datenbasis ist für uns nicht nachvollziehbar.
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