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Im Blickpunkt

STUDIENABBRUCH: DRONEDARON ERHÖHT KARDIOVASKULÄRES RISIKO

Anfang Juli hat die Firma Sanofi auf Empfehlung des Sicherheitskomitees die PALLAS**-Studie mit dem Antiarrhythmikum Dronedaron (MULTAQ; a-t 2010; 41: 17-9) vorzeitig abgebrochen, nachdem Zwischenanalysen der Daten von 3.149 Patienten eine signifikante Zunahme schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse gegenüber Plazebo erkennen ließen.1,2 Die randomisierte doppelblinde Studie untersuchte zweimal täglich 400 mg Dronedaron als Zusatz zur Standardtherapie bei mindestens 65 Jahre alten Patienten mit permanentem Vorhofflimmern (zugelassen ist Dronedaron nur bei Patienten mit nichtpermanentem Vorhofflimmern4) und mindestens einem weiteren Risikofaktor wie koronare Herzkrankheit, früherer Insult, symptomatische klinisch stabile Herzinsuffizienz oder Ejektionsfraktion von höchstens 40%. Permanentes Vorhofflimmern war definiert als aktuell und vor mindestens sechs Monaten dokumentiertes Vorhofflimmern ohne Anhalt für einen zwischenzeitlichen Sinusrhythmus, das nach Entscheidung von Arzt und Patient ohne Rhythmisierungsversuche toleriert werden sollte. Vorangehende Versuche, einen Sinusrhythmus wiederherzustellen, waren nicht gefordert. Vorgesehen war die Aufnahme von 10.800 Patienten. Kardiovaskulärer Tod, Insult, Infarkt oder systemische arterielle Embolie bzw. Tod jedweder Ursache oder ungeplante stationäre Aufnahmen wegen kardiovaskulärer Erkrankungen bildeten die beiden co-primären Endpunkte.3

* Vorversion am 8. Juli 2011 als blitz-a-t veröffentlicht.
** PALLAS = Permanent Atrial fibriLLAtion outcome Study using Dronedarone
on top of standard therapy

Nach bisherigen Informationen des Herstellers nehmen unter Dronedaron Ereignisse im Sinne des ersten primären Endpunkts signifikant von 0,9% auf 2,0% (p = 0,009) zu und Ereignisse im Sinne des zweiten primären Endpunkts von 5,1% auf 7,5% (p = 0,006). Todesfälle (1,0% vs. 0,4%; p = 0,065), Insulte (1,1% vs. 0,4%; p = 0,0047) und stationäre Aufnahme wegen Herzinsuffizienz (2,2% vs. 1,0%; p = 0,008) sollen unter Dronedaron mehr als doppelt so häufig auftreten wie unter Plazebo.5,6 Wann die Ergebnisse vollständig veröffentlich werden, ist unklar.

Die Zulassung für Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern basiert auf den Ergebnissen der ATHENA***-Studie, in der Dronedaron gegenüber Plazebo einen Kombinationsendpunkt aus Tod oder Krankenhausaufnahme wegen kardiovaskulärer Ereignisse vermindert - allerdings ohne jeglichen Einfluss auf die Sterblichkeit.7 Hinter der vom Hersteller behaupteten "nachweislich verbesserten kardiovaskulären Prognose"8 verbirgt sich nahezu ausschließlich die Reduktion stationärer Aufnahmen wegen Vorhofflimmerns oder supraventrikulärer Rhythmusstörungen.9 Im Vergleich zu Amiodaron (CORDAREX, Generika) verhindert Dronedaron Rezidive von Vorhofflimmern jedoch deutlich schlechter.10 Zudem musste schon die ANDROMEDA****-Studie, die Dronedaron bei Patienten mit klinisch instabiler Herzinsuffizienz mit Plazebo vergleicht, wegen Verdoppelung der Todesfälle abgebrochen werden.11 Vor diesem Hintergrund erscheint es gewagt, dass beim Einschluss in die PALLAS-Studie eine klinisch manifeste Herzinsuffizienz oder eine linksventrikuläre Dysfunktion zu den Risikofaktoren zählten, von denen mindestens einer gefordert war; zwischen stabiler und instabiler Herzinsuffizienz scharf zu trennen und im Krankheitsverlauf Verschlechterungen vorauszusehen, dürfte schwierig bis unmöglich sein (a-t 2010; 41: 17-9).

*** ATHENA = A Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel Arm Trial to Assess
the Efficacy of Dronedarone for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization
or Death from Any Cause in PatiENts with Atrial Fibrillation/Atrial Flutter
**** ANDROMEDA = ANtiarrhythmic trial with DROnedarone in Moderate to severe CHF Evaluating morbidity DecreAse

Der Sinn der Klassifizierung von Vorhofflimmern in nichtpermanentes (mit mehreren Unterformen) und permanentes ist umstritten, zumal es sich dabei nicht um klar abgegrenzte Krankheitsentitäten handelt.12 Der Übergang in permanentes Vorhofflimmern wird für die meisten nichtpermanenten Formen als natürlicher Verlauf gesehen. Innerhalb von vier Jahren tritt er etwa bei jedem dritten Patienten auf.12,13 Die Definition des permanenten Vorhofflimmerns unterliegt zudem einer gewissen Willkür, da sie nicht präzisiert, ob das Vorhofflimmern ohne Rhythmisierungsversuche toleriert wird oder solche erfolglos gewesen sein müssen. Damit ist eine Re-Klassifizierung als nichtpermanent möglich, wenn bei permanentem Vorhofflimmern im Verlauf (z.B. bei neuen Therapieoptionen) doch eine Rhythmisierung geplant wird.13,14

Vor diesem Hintergrund ist es unzureichend, wenn ein Rote-Hand-Brief anlässlich des Studienstopps lediglich darauf hinweist, dass Dronedaron bei instabiler Herzinsuffizienz kontraindiziert und bei permanentem Vorhofflimmern nicht zugelassen ist,15 die Gefahren auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch aber nicht anspricht. Bei der europäischen Arzneimittelbehörde läuft schon seit Januar 2011 ein Verfahren zur Neubewertung der Nutzen-Schaden-Bilanz wegen der Leberschädlichkeit von Dronedaron (vgl. a-t 2011; 42: 23-4). In die Neubewertung sollen jetzt auch die kardiovaskulären Risiken eingehen. Ein erstes Ergebnis ist für September 2011 angekündigt.16 Wir sehen weiterhin keinen Nachweis für einen relevanten Nutzen von Dronedaron, dagegen aber einen hinreichenden Beleg für ein relevantes Gefährdungspotenzial und halten im Sinne des vorbeugenden Patientenschutzes eine Marktrücknahme des Mittels für fällig.

∎  Unter dem Antiarrhythmikum Dronedaron (MULTAQ) sind schwere, teils tödlich verlaufende Leberschäden und eine Mortalitätszunahme bei instabiler Herzinsuffizienz bekannt.

∎  Jetzt muss eine Studie bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern wegen Verdoppelung der kardiovaskulären Ereignisse und der Mortalität unter Dronedaron vorzeitig abgebrochen werden.

∎  Bei weiterhin fehlendem Nutzenbeleg sehen wir die Zeit für eine Marktrücknahme des Mittels für gekommen.

  (R =randomisierte Studie)
1 WOOD, S.: Dronedarone trial suspended due to CV events in permanent atrial fibrillation, 7. Juli 2011; http://www.theheart.org/article/1251405.do (kostenloser Login erforderlich)
2 Sanofi: Presseerklärung vom 7. Juli 2011 http://en.sanofi.com/binaries/20110707_PALLAS_en_tcm28-33021.pdf
3 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01151137?term=pallas&rank=1
4 Sanofi-Aventis: Fachinformation MULTAQ, Stand Mai/Juni 2011
5 WOOD, S.: Deaths doubled with dronedarone in PALLAS: FDA and EMA updates, 21. Juli 2011; http://www.theheart.org/article/1255799.do (kostenloser Login erforderlich)
6 FDA Drug Safety Communication: Multaq (dronedarone) and increased risk of death and serious cardiovascular adverse events, 21. Juli 2010 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm264059.htm
R    7 HOHNLOSER, S.H. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 360: 668-78
8 Sanofi-Aventis: Rundschreiben vom Jan. 2010
9 TORP-PEDERSEN, C. et al.: Europace 2011; 13: 1118-26
R  10 LE HEUZEY, J.-Y. et al.: J. Cardiovasc. Electrophysiol
R  11 KØBER, L. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2678-875
12 LUBITZ, S.A. et al.: Nat. Rev. Cardiol. 2010; 7: 451-60
13 CAMM, A.J. et al.: Eur. Heart J. 2010; 31: 2369-429
14 FUSTER, V. et al.: Europace 2006; 8: 651-745
15 Sanofi-Aventis: Rote-Hand-Brief MULTAQ, Juli 2011
16 EMA Press release: European Medicines Agency updates on ongoing benefit-risk review of Multaq, 21. Juli 2011; http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/07/WC500109180.pdf

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 19. August 2011

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