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Therapiekritik

FRÜHE NUTZENBEWERTUNG VON TICAGRELOR (BRILIQUE) DURCH DAS IQWIG

Am 4. Oktober 2011 hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) die mit Spannung erwartete erste frühe Nutzenbewertung nach dem Arzneimittelmarktneuordungsgesetz1 (AMNOG) vorgelegt. Darin wird dem Thrombozytenaggregationshemmer Ticagrelor (BRILIQUE) in Kombination mit Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) bei der Behandlung der instabilen Angina pectoris (IA) und des Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkts (NSTEMI) ein "beträchtlicher Zusatznutzen" gegenüber der Kombination Clopidogrel (PLAVIX, Generika) mit ASS bescheinigt (siehe Kasten). Dagegen findet das Institut keinen Beleg für einen Zusatznutzen von Ticagrelor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei der Behandlung von Patienten mit ST-Strecken-Hebungsinfarkt (STEMI), egal ob diese rein medikamentös, mit perkutaner Koronarangioplastie (PCI) oder mit aorto-koronarem Bypass behandelt werden.2

Inhaltlich ergeben sich keine relevanten Abweichungen von unserer Bewertung von Ticagrelor bei seiner Neueinführung (a-t 2011; 42: 1-3). Basis ist jeweils der Vergleich von Ticagrelor plus ASS mit Clopidogrel plus ASS bei akutem Koronarsyndrom in der zulassungsrelevanten PLATO*-Studie.3 Das IQWiG muss seine Bewertung allerdings in den einzelnen Unterformen des akuten Koronarsyndroms (IA/NSTEMI/STEMI) getrennt vornehmen. Das Versagen eines Belegs für einen Zusatznutzen von Ticagrelor beim STEMI durch das IQWiG ist nur zunächst überraschend. Die Bewertung von Ticagrelor hatte gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu erfolgen. Diese wird gemäß Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vorgegeben und muss zwingend in der zu bewertenden Indikation zugelassen sein.4 Das Vergleichspräparat in PLATO, Clopidogrel, ist aber bei STEMI nur sehr eingeschränkt zugelassen. Für die duale Plättchenhemmung mit ASS bei mit Bypass behandeltem STEMI gibt es - außer Ticagrelor selbst - gar keinen zugelassenen Thrombozytenaggregationshemmer. Ticagrelor plus ASS mussten hier daher mit einer ASS-Monotherapie verglichen werden. Für einen solchen Vergleich liegen aber keine Daten vor, sodass Belege für einen Zusatznutzen von Ticagrelor nicht zu erwarten waren.

* PLATO = Platelet Inhibition And Patient Outcome

Anders erklärt sich der fehlende Beleg für einen Zusatznutzen bei Patienten mit STEMI, die rein medikamentös mit einer Thrombolyse behandelt werden. Hierfür ist Clopidogrel zugelassen und stellt die zweckmäßige Vergleichstherapie dar. Mittels Subgruppenanalysen wären entsprechende Daten aus der PLATO-Studie verfügbar gewesen, diese wurden vom Hersteller jedoch nicht zur Verfügung gestellt.2

"Beträchtlicher Zusatznutzen" nach IQWiG

Die Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) unterscheidet beim Ausmaß des Zusatznutzens, den ein neues Arzneimittel gegenüber der Vergleichstherapie haben kann, drei Ausprägungen: "gering", "beträchtlich" und "erheblich". Ein "beträchtlicher Zusatznutzen" meint beispielsweise eine "moderate Verlängerung der Lebensdauer" oder eine "Abschwächung schwerwiegender Symptome".4 In seiner Operationalisierung dieser Begriffe, die allerdings noch Gegenstand kontroverser Diskussionen werden dürfte, verlangt das IQWiG für eine moderate Lebensverlängerung, dass die obere Grenze des Konfidenzintervalls um das relative Mortalitätsrisiko unter 0,95, aber nicht unter 0,85 liegt. "Schwerwiegende Symptome" wie beispielsweise das Auftreten von Infarkten werden "abgeschwächt", wenn die obere Grenze des Konfidenzintervalls um das relative Risiko unter 0,90, aber nicht unter 0,75 liegt.2 Mit der Mortalitätsreduktion um 1,5% (Hazard Ratio [HR] 0,73; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,60-0,89) gegenüber Clopidogrel in der PLATO*-Studie3 erfüllt Ticagrelor bei Patienten mit IA/NSTEMI die Bedingung eines "beträchtlichen Zusatznutzens". Dagegen stellt die Infarktreduktion um 1,1% (HR 0,85, 95% CI 0,72-1,00) nur einen "geringen Zusatznutzen" dar, für den auch nur ein Hinweis ausgesprochen wurde, da in PLATO auch reine Enzyminfarkte miterfasst wurden, deren klinische Relevanz infrage steht.

* PLATO = Platelet Inhibition And Patient Outcome

Für Patienten mit STEMI, die mit PCI behandelt werden, wurden Prasugrel (EFIENT) plus ASS als zweckmäßige Vergleichstherapie vorgegeben, da Prasugrel, nicht aber Clopidogrel in dieser Indikation zugelassen ist (siehe a-t 2011; 42: 26-8). Entsprechende direkte Vergleichsstudien zwischen Ticagrelor und Prasugrel liegen zwar nicht vor. Jedoch wurde Prasugrel in der TRITON**-Studie5 - wie Ticagrelor in der PLATO-Studie - mit Clopidogrel bei STEMI-Patienten verglichen, die eine PCI erhalten. AstraZeneca hat deshalb in seinem Dossier auf Basis dieser beiden Studien und mit Clopidogrel als so genanntem Brückenkomparator einen indirekten Vergleich zwischen Ticagrelor und Prasugrel vorgeschlagen. Methodisch wird dieses Verfahren vom IQWiG mit Einschränkung akzeptiert. Die Verzögerung bei der Anwendung von Prasugrel und Clopidogrel in TRITON** für Patienten mit IA/NSTEMI, als mögliche Ursache einer systematischen Ergebnisverzerrung zu Gunsten von Prasugrel auch vom IQWiG diskutiert5 (siehe a-t 2009; 40: 34-6), ist bei Patienten mit STEMI deutlich geringer und ähnlich wie die für Ticagrelor und Clopidogrel in PLATO. Ein Zusatznutzen von Ticagrelor gegenüber Prasugrel jeweils in Kombination mit ASS ergibt sich allerdings nicht.

** TRITON = Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel

Vor allem beim STEMI, der mit PCI behandelt wird, mutet die Situation kurios an: Aufgrund des Zulassungsstatus wurde vom G-BA Prasugrel als zweckmäßige Vergleichstherapie vorgegeben. Mittlerweile ist aber auch die vom G-BA an das IQWiG in Auftrag gegebene "herkömmliche" Nutzenbewertung für Prasugrel beim akuten Koronarsyndrom fertig gestellt6 - und diese kommt zum Schluss, dass der Nutzen von Prasugrel beim STEMI, der mit PCI behandelt wird, gar nicht bewertet werden kann, da es in der hierfür relevanten TRITON-Studie mit Clopidogrel verglichen wurde, das wiederum in dieser Indikation nicht zugelassen ist. Sollte sich der Bundesausschuss (wie nach bisherigen Erfahrungen zu erwarten) der Bewertung des IQWiG für Prasugrel anschließen, hätte er eine Vergleichstherapie als zweckmäßig vorgegeben, deren Nutzen er im Nachhinein als nicht beurteilbar einordnen müsste. Auf die regulatorischen Konsequenzen für Prasugrel - und indirekt damit auch für Ticagrelor - darf man gespannt sein.

∎  Das IQWiG bescheinigt Ticagrelor (BRILIQUE) in der ersten Frühbewertung nach dem AMNOG einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber Clopidogrel (PLAVIX, Generika) bei der Behandlung von Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Nicht-ST-Hebungsinfarkt.

∎  Beim ST-Hebungsinfarkt (STEMI) sieht es dagegen keinen Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie, egal ob die Patienten rein medikamentös, mit PCI oder mit Bypass behandelt werden.

∎  Beim mit PCI behandelten STEMI vergleicht das IQWiG Ticagrelor nach den Vorgaben des G-BA mit Prasugrel (EFIENT) - dessen Nutzen es in seinem aktuellen Bericht als nicht zu bewerten beurteilt hat.

∎  Auf die abschließende Bewertung und Preisfestsetzung für Ticagrelor darf man gespannt sein.

  (R =randomisierte Studie)
1 Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes in der gesetzlichen Krankenversicherung (Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz - AMNOG), Bundesgesetzblatt vom 27. Dez. 2010
http://www.bgbl.de/Xaver/ start.xav?startbk=Bundesanzeiger_BGBl&bk=Bundesanzeiger_BGBl&start=//*[@attr_id=%27bgbl110s2262.pdf%27]
2 IQWiG: Ticagrelor - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V, Version 1.0 vom 29. Sept. 2011;
https://www.iqwig.de/download/A11-02_Ticagrelor_Nutzenbewertung_%C2%A735a_SGB_V_.pdf
R  3 WALLENTIN, L. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1045-57
4 Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Abs. 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV), Bundesgesetzblatt vom 31. Dez. 2010
http://www.bgbl.de/Xaver/ start.xav?startbk=Bundesanzeiger_BGBl&bk=Bundesanzeiger_BGBl&start=//*[@attr_id=%27bgbl110s2324.pdf%27]
R  5 WIVIOTT, S.D. et al.: N. Engl. J. Med. 2007; 357: 2001-15
6 IQWiG: Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom, Abschlussbericht, Version 1.0 vom 11. Juli 2011;
https://www.iqwig.de/download/A09-02_Abschlussbericht_Prasugrel_bei_akutem_Koronarsyndrom.pdf

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 14. Oktober 2011

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