a-t 2011; 42: 95-7

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HPV-IMPFUNG (CERVARIX, GARDASIL):
AKTUELLER KENNTNISSTAND

Als Allgemeinmediziner waren wir bisher äußerst zurückhaltend mit dem Einsatz der HPV-Impfstoffe und wüssten gerne, wie der Stand der aktuellen Datenlage bzw. Ihrer Empfehlung aussieht.

Dres. med. R. NECKER und C. LEWIS (Fachärztinnen für Allgemeinmedizin)
D-70619 Stuttgart
Interessenkonflikt: keiner

Seit unserer letzten Stellungnahme hat sich der Kenntnisstand zur Impfung junger Mädchen gegen humane Papillomviren (HPV, a-t 2009; 40: 71-3) nicht wesentlich verändert. Zur bivalenten HPV-16/18-Vakzine CERVARIX gibt es keine relevanten neuen Daten. Auch die jetzt endlich vollständig veröffentlichten Ergebnisse der Endauswertung1 der beiden Phase-III-Studien FUTURE* I und II zum HPV-6/11/16/18-Impfstoff GARDASIL waren bereits aus den europäischen und US-amerikanischen Fach- bzw. Produktinformationen bekannt.

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FUTURE = Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease

Aus Australien, wo ab April 2007 jungen Mädchen zwischen 12 und 18 Jahren über die Schulen eine Impfung gegen HPV angeboten wurde, kommen erste Hinweise auf einen Rückgang höhergradiger Dysplasien der Zervix bei bis zu 17 Jahre alten Mädchen nach Einführung des Impfprogramms gegenüber der Zeit davor.2 Bei 18- bis 20-Jährigen bleibt die Inzidenz trotz hoher Durchimpfungsraten jedoch überraschenderweise gleich, bemerken Mitarbeiter der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in einem begleitenden Editorial und mahnen, angesichts der Anfälligkeit solcher Studien für Verzerrungen die Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten.3** Wir raten weiterhin, junge Mädchen über die offenen Fragen beispielsweise hinsichtlich des tatsächlichen Nutzens und der Dauer des Schutzes zu informieren. Befürchtungen, dass die Impfung langfristige Schäden hervorrufen oder Infektionen mit anderen onkogenen HPV-Typen begünstigen könnte, haben sich bislang nicht bestätigt.

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Unklar ist beispielsweise der Einfluss einer Änderung der Leitlinien zum Screening auf Zervixkarzinom in Australien wenige Monate vor der Einführung der HPV-Impfung auf die Inzidenz von Dysplasien. Auch fehlt eine Korrelation mit dem Impfstatus der Frauen, obwohl solche Daten für die untersuchte Region vorhanden sind.3

Zu GARDASIL gibt es zudem neue Daten, die zu einer Erweiterung der Indikationen geführt haben: Seit August 2010 ist die tetravalente Vakzine auch für Frauen bis 45 Jahre zur Prävention von Vorstufen maligner Läsionen im Genitalbereich, Zervixkarzinomen und Genitalwarzen (Condylomata acuminata) durch spezifische HPV-Typen zugelassen. Im August 2011 wurden erstmals Daten zum klinischen Nutzen bei jungen Männern in die Fachinformation aufgenommen.4


Nutzen für Frauen bis 45 Jahre

Die Ausweitung der Indikationen von GARDASIL auf Frauen bis 45 Jahre beruht auf den Ergebnissen der FUTURE-III-Studie5 mit 3.819 24- bis 45-jährigen Frauen, die zuvor keine Genitalwarzen oder Erkrankungen bzw. chirurgischen Eingriffe im Bereich des Muttermundes und keine Zervixbiopsien in den zurückliegenden fünf Jahren haben durften. Untersucht werden primär zwei Sammelendpunkte: Schutz vor mindestens sechs Monate anhaltenden Infektionen, Erkrankungen der Zervix und der äußeren Genitale durch HPV 6, 11, 16 oder 18 bzw. nur HPV 16 oder 18. Anlässlich der Publikation einer Zwischenanalyse6 nach im Mittel 2,2-jährigem Follow-up hatten wir 2009 unter anderem kritisiert, dass in der Veröffentlichung verschwiegen wird, dass ein Nutzen gegen höhergradige Zervixdysplasien (CIN2+) nicht nachweisbar ist (a-t 2009; 40: 59).

Auch in der jetzt vorgelegten Endauswertung der Studie verringert der HPV-Impfstoff nach einer medianen Nachbeobachtung von vier Jahren die beiden kombinierten primären Endpunkte, und zwar sowohl in der Per-Protokoll-Population*** (Schutz vor HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-assoziierten "Ereignissen": 88,7%, 95% Konfidenzintervall [CI] 78,1-94,8; Schutz vor HPV-16- bzw. -18-assoziierten "Ereignissen": 84,7%; 95% CI 67,5-93,7) als auch in der Intention-to-treat-Population*** (47,2%; 95% CI 33,5-58,2 bzw. 41,6%; 95% CI 24,3-55,2).5 Wie in der Zwischenanalyse werden aber in erster Linie persistierende Infektionen verhindert, die aufgrund ihrer hohen Rückbildungstendenz - die bei Frauen der jetzt untersuchten Altersgruppe offenbar sogar noch höher ist als bei jüngeren Frauen7 - wenig aussagekräftig hinsichtlich eines möglichen Schutzes vor Zervixkarzinomen und dessen Vorstufen sind. Ein signifikanter Effekt auf höhergradige Zervixdysplasien lässt sich in keiner der Analysen nachweisen (siehe Tabelle). Dafür war die Studie allerdings auch nicht gepowert. In der Intention-to-treat-Population kommen schwerere Zellveränderungen insgesamt, also unabhängig vom HPV-Typ, unter Verum numerisch sogar häufiger vor. Dies wird am ehesten darauf zurückgeführt, dass Frauen der GARDASIL-Gruppe eingangs häufiger mit nicht im Impfstoff enthaltenen onkogenen HPV-Typen infiziert waren als Frauen der Plazebogruppe.5,7 Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hält es für unwahrscheinlich, dass GARDASIL Zervixdysplasien durch andere onkogene HPV-Typen begünstigt.7

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Definition der Populationen siehe Tabelle.

Aufgrund des fehlenden Wirksamkeitsbelegs gegen höhergradige Zervixdysplasien in sämtlichen Analysen wird in den USA eine Ausweitung der Indikation auf Frauen bis 45 Jahre nicht nur abgelehnt, sondern auf Veranlassung der Behörde muss der Anbieter in der Produktinformation8 ausdrücklich auf den fehlenden Nutzen in dieser Altersgruppe hinweisen.7**** In der deutschen Fachinformation4 werden diese Ergebnisse nicht einmal dargestellt.


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Die FDA kritisiert zudem wie wir bereits 2009, dass die primäre Analyse auf Frauen begrenzt wurde, die bis zum Abschluss der Grundimmunisierung nicht mit den im Impfstoff enthaltenen Typen infiziert waren. Dieses Vorgehen, das eine mehrfache Testung auf HPV erfordert, mag als Korrelat für junge Mädchen adäquat sein, ist aber bei den 24- bis 45-Jährigen in der Praxis gar nicht machbar und daher nicht auf den klinischen Alltag übertragbar. Klinisch relevant sind daher nur die Auswertungen in der Intention-to-treat-Population. Für diese "nicht gescreenten" Frauen sei aber der Nutzen der HPV-Impfung "unerheblich".7

Nutzen für junge Männer

Eine Anfang 2011 veröffentlichte Studie9 untersucht erstmals den klinischen Nutzen einer Impfung gegen HPV 6, 11, 16 und 18 bei jungen Männern. Die 4.065 Teilnehmer sind überwiegend zwischen 16 und 23 Jahre alt. Sie dürfen zuvor höchstens fünf verschiedene Sexualpartner gehabt haben (40% hatten maximal zwei Partner) und weder aktuell noch anamnestisch Genitalwarzen oder Hinweise auf andere sexuell übertragbare Krankheiten. Auch eine HIV-Diagnose ist ein Ausschlussgrund. Wie bei den entsprechenden Studien mit jungen Frauen nehmen auch Männer teil, die zu Beginn bereits mit einem oder mehreren der im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen infiziert sind. Sie werden aber von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen, in der der Effekt der Immunisierung auf HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-assoziierte Läsionen im äußeren Genitalbereich (definiert als äußere Genitalwarzen sowie penile, perineale und perianale intraepitheliale Neoplasien [PIN] aller Schweregrade bzw. Karzinome) in der Per-Protokoll-Population untersucht wird. Innerhalb eines Beobachtungszeitraums von im Mittel 2,4 Jahren4 treten Ereignisse des primären Endpunkts unter der Vakzine deutlich seltener auf als unter Plazebo (3/1.397 versus 31/1.408; Schutzeffekt 90,4%, 95% CI 69,2-98,1).9 31 der insgesamt 34 Ereignisse betreffen allerdings Genitalwarzen. Ein Einfluss auf die sehr seltenen PIN lässt sich in keiner der Analysen belegen. Für Genitalwarzen ist hingegen in allen Auswertungen ein signifikanter Effekt nachweisbar, der je nach untersuchter Population zwischen 62% und 89% liegt (vgl. Tabelle).9 Hinweise auf bislang nicht beschriebene Störwirkungen der Vakzine ergeben sich nicht.

Sekundär wird der Einfluss der tetravalenten Vakzine auf mindestens vier10 (laut Publikation sechs9) Monate anhaltende Infektionen mit HPV 6, 11, 16 oder 18 geprüft. Als Surrogat für Peniskarzinome eignet sich dieser Endpunkt allerdings noch weniger als für Zervixkarzinome bei Frauen: Nur 40% bis 50% der Peniskarzinome sind überhaupt mit einer Infektion mit onkogenen HPV assoziiert. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung ist zudem davon auszugehen, dass solche Infektionen viel häufiger folgenlos abheilen als bei Frauen.10 Ob, und wenn ja in welchem Ausmaß, eine Senkung persistierender Infektionen zu einer verringerten Übertragung der Viren auf Frauen oder homosexuelle Männer führt, ist ebenfalls nicht untersucht.10

Tabelle: Wirksamkeit von GARDASIL gegen höhergradige zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN) und Adenokarzinome in situ (CIN2+) bei Frauen von 24 bis 45 Jahren sowie gegen Genitalwarzen und höhergradige anale intraepi-
theliale Neoplasien (AIN 2/3) bei jungen Männern

Bei 602 Studienteilnehmern, die im Jahr vor Studienbeginn sexuelle Kontakte mit Männern angeben, wird zusätzlich der Einfluss des Impfstoffs auf HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-assoziierte anale intraepitheliale Neoplasien (AIN) aller Schweregrade und Analkarzinome geprüft (MSM*****-Substudie11). Ein- und Ausschlusskriterien entsprechen denen der Hauptstudie, außer dass diese Männer bis 26 Jahre alt sind und in einer eingangs durchgeführten Anoskopie keine intraanalen Läsionen (Condylomata oder AIN) erkennen lassen. In der primär analysierten Per-Protokoll-Population werden Ereignisse des primären Endpunkts innerhalb eines mittleren Beobachtungszeitraums von 2,15 Jahren nach Abschluss der Grundimmunisierung deutlich seltener diagnostiziert als unter Plazebo (5/194 vs. 24/208; Schutzeffekt 77,5%; 95% CI 39,6-93,3). Der Kombinationsendpunkt erfasst auch intraanale Genitalwarzen, die den leichten Analdysplasien (AIN 1) zugerechnet werden.11 Dass diese Warzen sich zu fortgeschrittenen Dysplasien weiterentwickeln, ist allerdings unwahrscheinlich und ihr Einschluss in einen Endpunkt, der auf Analkarzinome und dessen Vorstufen abzielt, daher fragwürdig.12 Für die klinisch relevanteren höhergradigen Läsionen (AIN 2 und 3) lässt sich ein Nutzen jedoch nur belegen, sofern diese mit den im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen assoziiert sind (Schutzeffekt: Per-Protokoll-Population 75%, Intention-to-treat-Population 54%, vgl. Tabelle).11 Die Gesamtzahl der höhergradigen analen Dysplasien, unabhängig vom HPV-Typ, wird hingegen nicht signifikant beeinflusst.12 Diese Information sucht man in der Publikation und in der deutschen Fachinformation vergeblich. Karzinome treten während des Studienzeitraums nicht auf.

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MSM = men who have sex with men

Inwieweit sich die Daten auf den klinischen Alltag übertragen lassen, ist wegen der strengen Ein- und Ausschlusskriterien fraglich: Da Personen mit mehr als fünf verschiedenen Sexualpartnern, positivem HIV-Status oder anogenitalen Warzen in der Vorgeschichte ausgeschlossen waren, dürfte die untersuchte Population ein deutlich geringeres Risiko einer HPV-Infektion gehabt haben als andere junge Männer dieser Altersgruppe mit homosexuellen Kontakten. Selbst in dieser ausgewählten Population waren jedoch mehr als 30% zu Studienbeginn bereits mit HPV 6, 11, 16 oder 18 infiziert.12 Um das vergleichsweise hohe Analkarzinom-Risiko bei homosexuellen Männern zu senken, müsste eine Immunisierung - wie bei jungen Mädchen - sinnvollerweise vor Beginn sexueller Aktivitäten erfolgen. Ein solches Vorgehen erscheint jedoch nicht umsetzbar. In der Gesamtbevölkerung ist das Risiko, an Analkrebs zu erkranken, sehr niedrig. Der absolute Nutzen der Impfung hinsichtlich einer Prävention dieses Karzinoms dürfte hier daher sehr gering sein.4

Offiziell empfohlen wird die Impfung von Jungen bzw. jungen Männern von der Ständigen Impfkommission (STIKO) bislang nicht. Die Kosten in Höhe von 473,55 € für die Grundimmunisierung (drei Injektionen) dürften daher von den Kassen in der Regel nicht übernommen werden. In den USA hat sich das zuständige Beratergremium jetzt für eine generelle Immunisierung aller 12- bis 13-jährigen Jungen ausgesprochen.13 Es ist anzunehmen, dass die CDC der Empfehlung folgen. Begründet wird der Schritt zum einen damit, dass nun auch für Männer ein Schutz vor Krebs belegt sei - die seit 2009 bestehende Zulassung für Jungen und junge Männer zur Prävention von Genitalwarzen hatte allein für eine Empfehlung nicht ausgereicht -, zum anderen mit den "enttäuschend niedrigen" Impfraten bei jungen Mädchen, bei denen man sich davon einen verbesserten Schutz vor Zervixkarzinomen durch eine verringerte Übertragung von HPV erhofft.13

 Der Kenntnisstand zur Impfung junger Mädchen gegen humane Papillomviren (HPV) hat sich weder bei der bivalenten HPV-16/18-Vakzine CERVARIX noch beim HPV-6/11/16/18-Impfstoff GARDASIL wesentlich verändert.

 Wir raten weiterhin, junge Mädchen vor einer Impfung gegen HPV über die offenen Fragen beispielsweise hinsichtlich des tatsächlichen Nutzens und der Dauer des Impfschutzes zu informieren.

 GARDASIL verhindert bei 24- bis 45-jährigen Frauen höhergradige Dysplasien der Zervix (CIN2+) nicht besser als Plazebo. Dass die Zulassung der Vakzine dennoch auf diese Altersgruppe ausgeweitet wurde, ist nicht nachvollziehbar.

 Bei jungen Männern im Alter von 16 bis 23 (26) Jahren senkt GARDASIL die Rate an Genitalwarzen deutlich.

 16- bis 26-jährige Männer mit homosexuellen Kontakten erkranken unter der Vakzine seltener an höhergradigen analen intraepithelialen Neoplasien (AIN 2/3), die mit den im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen 6, 11, 16 oder 18 assoziiert sind. Die Gesamtzahl solcher Dysplasien, unabhängig vom HPV-Typ, wird jedoch nicht signifikant beeinflusst.

 Offiziell empfohlen wird die Impfung von Jungen oder jungen Männern derzeit nicht. Die Kosten in Höhe von 474 € für eine Grundimmunisierung werden daher von den Kassen in der Regel nicht übernommen.

  (R =randomisierte Studie)
R    1 MUÑOZ, N. et al.: J. Natl. Cancer Inst. 2010; 102: 325-39
2 BROTHERTON, J.M.L. et al.: Lancet 2011; 377: 2085-92
3 SARAIYA, M., HAIRI, S.: Lancet 2011; 377: 2057-8
4 Sanofi Pasteur MSD: Fachinformation GARDASIL, Stand Aug. 2011
R    5 CASTELLSAGUÉ, X. et al.: Br. J. Cancer 2011; 105: 28-37
R    6 MUÑOZ, N. et al.: Lancet 2009; 373: 1949-57
7 FDA: Clinical Review GARDASIL, Stand Aug. 2010
http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM251763.pdf
8 Merck (USA): US-am. Produktinformation GARDASIL, Stand Apr. 2011
http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/g/gardasil/gardasil_pi.pdf
R    9 GIULIANO, A.R. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 364: 401-11
10 FDA: Clinical Review GARDASIL, Stand Sept. 2009
http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM190977.pdf
R  11 PALEFSKY, J.M. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 365: 1576-85
12 FDA: Clinical Review GARDASIL, Stand Dez. 2010
http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM247710.pdf
13 CDC: Pressemitteilung vom 25. Okt. 2011
http://www.cdc.gov/media/releases/2011/t1025_hpv_12yroldvaccine.html


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