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Korrespondenz

ERHÖHTE MORTALITÄT DURCH SULFONYLHARNSTOFFE?

Als Beratungsapothekerin wurde ich in den letzten Wochen vermehrt von Ärzten auf eine aktuelle Arbeit1 zum Mortalitätsrisiko unter Sulfonylharnstoffen angesprochen. Mit Verweis auf die Studie wird behauptet, dass Sulfonylharnstoffe veraltet wären. Aufgrund der neuen Studienergebnisse sei es ein ärztlicher Behandlungsfehler, nach wie vor diese Substanzklasse zu verordnen. Ich bitte um eine objektive Bewertung dieser und ggf. weiterer bekannter Studienergebnisse zur Rolle der Sulfonylharnstoffe - auch im Vergleich zu Metformin - in der Behandlung des Typ-2-Diabetes.

Dr. K. KASEK
D-04109 Leipzig
Interessenkonflikt: Beratungsapothekerin AOK Plus

1 SCHRAMM, T.K. et al.: Eur. Heart J. 2011; 32: 1900-8

Seit der bereits 1970 veröffentlichten UGDP*-Studie,1 in der unter Einnahme von Tolbutamid (außer Handel: RASTINON) die kardiovaskuläre Mortalität gegenüber Plazebo zunahm, stehen Sulfonylharnstoff-Antidiabetika unter dem Verdacht, kardiotoxisch zu wirken. Als Schädigungsmechanismus wird die Verhinderung der "Präkonditionierung" diskutiert.2 Diese soll das Myokard im Fall rezidivierender Gefäßstenosen vor den Folgen wiederkehrender Ischämiephasen schützen. Sulfonylharnstoffe binden nach In-vitro-Experimenten nicht nur an Pankreaszellen, sondern auch an Gefäßrezeptoren sowie an Zellen des Myokards und könnten durch Hemmung ATP-sensitiver Kaliumkanäle der Präkonditionierung entgegenwirken und dadurch Ischämieschäden begünstigen.2 Aufgrund differierender Affinität könnte eine unterschiedliche kardiale Schädigung der einzelnen Sulfonylharnstoffe resultieren. Wie bedeutsam dieser Mechanismus für den Menschen unter realen Bedingungen ist, ist aufgrund widersprüchlicher Befunde nicht geklärt.

So ergaben sich aus den Daten der UKPD*-Studie,3 in der eine "konventionelle" gegen intensivierte Blutzuckersenkung mit Insulin, Sulfonylharnstoffen (vorwiegend Glibenclamid [EUGLUCON, Generika]) und bei einer Subgruppe von Übergewichtigen Metformin (GLUCOPHAGE, Generika) geprüft wurde, keine Hinweise auf eine erhöhte Sterblichkeit oder Herzinfarktrate unter Glibenclamid. Die UKPD-Studie kann allerdings den Verdacht auf Kardiotoxizität nicht ausräumen, da Patienten mit manifester koronarer Herzerkrankung nicht eingeschlossen wurden. In der UKPD-Folgestudie,4 in der Daten aus einer Nachbeobachtungszeit von insgesamt 17 bis 18 Jahren erfasst sind, wird zwar für eine intensive Blutzuckertherapie mit Sulfonylharnstoff oder Insulin eine signifikante Senkung der Gesamtsterblichkeit von 47,2% auf 42,6% errechnet.4 Da jedoch für 7% bis 11% der Patienten Sterblichkeitsdaten fehlen, werten wir diesen Befund nur als Hinweis, jedoch nicht als Beleg für eine lebensverlängernde Wirksamkeit (a-t 2009; 40: 74-5).

Abgesehen von der UGDP- und der UKPD-Studie fehlen Belege aus großen randomisierten kontrollierten Interventionsstudien. Wir finden ansonsten nur Beobachtungsdaten,5-8 in denen allerdings Vergleiche verschiedener Sulfonylharnstoffe untereinander oder gegenüber dem Biguanid Metformin im Vordergrund stehen. Danach wird vor allem für Glibenclamid ein erhöhtes Mortalitätsrisiko gegenüber beispielsweise Glimepirid (AMARYL, Generika), Gliclazid (DIAMICRON) und Metformin errechnet.

Andere Kohortenstudien sprechen jedoch gegen ein erhöhtes Risiko durch Sulfonylharnstoffe: So zeigt sich bei Patienten mit akutem Herzinfarkt weder eine erhöhte Krankenhausmortalität noch eine erhöhte Sterblichkeit nach 3,5-jähriger Nachbeobachtung unter Sulfonylharnstoff-Einnahme gegenüber alternativen Therapien.9,10

Die im Leserbrief angesprochene 2011 veröffentlichte retrospektive Kohortenstudie11 hat den Vorteil einer weitgehend kompletten Erfassung von dänischen Registerdaten mit Einschluss von mehr als 107.000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Für Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid und Tolbutamid wird nach medianer Nachbeobachtungszeit von 3,3 Jahren im Vergleich zu Metformin ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko (Hazard Ratio [HR]) zwischen 1,2 und 1,3 (Patienten ohne Herzinfarkt in der Vorgeschichte) sowie zwischen 1,3 und 1,5 (Patienten mit Herzinfarkt) errechnet. Gliclazid und Repaglinid (NOVONORM, Generika) steigern das Risiko gegenüber Metformin nicht. Die Daten müssen trotz offenbar sorgfältiger Methodik mit größter Vorsicht interpretiert werden: Die errechneten Risikoanstiege sind für eine Beobachtungsstudie gering. Trotz der Adjustierungen besteht aufgrund des Fehlens einer Randomisierung eine hohe Wahrscheinlichkeit für Verzerrung wegen unbekannter Störgrößen (Confounder). So ist auffällig, dass die Patienten, die mit Metformin behandelt werden, laut Basisdaten gesünder erscheinen, aber dennoch häufiger CSE-Hemmer, Betablocker, und ASS einnehmen. Die Ergebnisse stehen im Übrigen teilweise in Widerspruch zu früheren Kohortenstudien,6,7 in denen Glimepirid besser abschnitt als Glibenclamid, während es hier jedoch in beiden Gruppen (Patienten mit oder ohne Herzinfarkt) ein signifikant erhöhtes Risiko gegenüber Metformin aufweist und bei nicht an Herzinfarkt vorerkrankten Patienten sogar das numerisch höchste Risiko.

Metformin wird mittlerweile in Leitlinien grundsätzlich als Mittel der ersten Wahl bewertet, die Datenlage ist aber auch hierfür dünn: Als Nutzenbeleg für das Antidiabetikum dient im Wesentlichen ein kleiner Arm der UKPD-Studie mit jungen, übergewichtigen Patienten. Metformin senkt dort die Sterblichkeit von 17,8% auf 11,4%.

Die Datenlage zu Antidiabetika bei Typ-2-Diabetes ist insgesamt unbefriedigend. Die trotz aller Schwächen beste Evidenz - im Wesentlichen auf der Basis der UKPD-Studie - liegt aber nach wie vor für die Monotherapie mit Insulin, dem Sulfonylharnstoff Glibenclamid sowie - bei übergewichtigen Patienten und Fehlen von Kontraindikationen - dem Biguanid Metformin vor. Für neuere Antidiabetika - mit Ausnahme der wegen negativer Nutzen-Risiko-Bilanz inzwischen obsoleten Glitazone - fehlen randomisierte Endpunktstudien, die Aussagen zu einzelnen Substanzen zulassen, bei Typ-2-Diabetes völlig. Wir sehen daher keinen Grund, von unserer bisherigen Empfehlung, bei Indikation für eine medikamentöse Behandlung des Typ-2-Diabetes Insulin, Glibenclamid oder Metformin zu verwenden, abzuweichen.

∎  Bei insgesamt schwacher Datenlage erachten wir die Risikosignale für kardiotoxische Effekte von Sulfonylharnstoffen weiterhin für nicht widerlegt und raten Patienten mit manifester koronarer Herzerkrankung von diesen Antidiabetika ab.

∎  Ob sich Sulfonylharnstoffe untereinander hinsichtlich ihrer Kardiotoxizität unterscheiden, ist unzureichend geklärt. Die Evidenz für eine Überlegenheit von Metformin (GLUCOPHAGE, Generika) ist nach wie vor dünn und beruht im Wesentlichen auf den Ergebnissen eines kleinen Arms der UKPDS mit jungen übergewichtigen Diabetikern.

∎  Auch die Resultate der neuen Beobachtungsstudie zum Risiko von Sulfonylharnstoffen sind aufgrund möglicher Verzerrungen mit größter Vorsicht zu interpretieren und geben keinen Anlass, von bisherigen Empfehlungen abzuweichen.

  (R =randomisierte Studie)
R  1 MEINERT, C.L. et al.: Diabetes 1970; 19(Suppl.): 789-830
2 MEIER, J.J. et al.: Heart 2004; 90: 9-12
R  3 UKPD Study Group: Lancet 1998; 352: 837-53
4 HOLMAN, R.R. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1577-89
5 MONAMI, M. et al.: Diabetes Metab. Res. Rev. 2007; 23: 479-84
6 KHALANGOT, M. et al.: Diabetes Res. Clin. Pract. 2009; 86: 247-53
7 PANTALONE, K.M. et al.: Diabetes Care 2010; 33: 1224-9
8 SIMPSON, S.H. et al.: CMAJ 2006; 174: 169-74
9 JOLLIS, J.G. et al.: Am. Heart J. 1999; 138: S376-80
10 MEIER, J.J. et al.: Diabetologia 2001; 44 (Suppl. 1): A69
11 SCHRAMM, T.K. et al.: Eur. Heart J. 2011; 32: 1900-8

* UGDP = University Group Diabetes Program
UKPD = United Kingdom Prospective Diabetes

© 2012 arznei-telegramm, publiziert am 10. Februar 2012

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