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BOTULINUMTOXIN TYP A (BOTOX) GEGEN CHRONISCHE MIGRÄNE

Botulinumtoxin Typ A steht als BOTOX* seit Längerem zur Therapie von Blepharospasmus, fokaler Spastizität (vgl. a-t 2001; 32: 120-1), lokalisierten Dystonien (vgl. a-t 1993; Nr. 9: 87-9) sowie Hyperhidrosis (a-t 2003; 34: 92-3) zur Verfügung. Nun ist das Nervengift von Clostridium botulinum auch als Reservemittel zur Linderung von Beschwerden einer chronischen Migräne Erwachsener zugelassen. Auf prophylaktische Medikation, zum Beispiel mit Betarezeptorenblockern, dürfen die Patienten zuvor nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Als Kriterien der chronischen Migräne werden in der Fachinformation Kopfschmerzen an wenigstens 15 Tagen pro Monat und davon mindestens 8 Tage mit Migräne genannt.1 Dies entspricht der revidierten Klassifikation der internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS), die jedoch auch voraussetzt, dass die Kopfschmerzen in dieser Häufigkeit über mindestens drei Monate bestehen sowie dass kein Medikamentenübergebrauch und keine anderen Erkrankungen ursächlich sind.2 Für BOTOX ist weder bei Migräne mit Kopfschmerzen an weniger als 15 Tagen pro Monat noch bei medikamenteninduzierten Kopfschmerzen ein Nutzen belegt.1

* Andere Präparate mit Botulinumtoxin Typ A besitzen ein anderes Indikationsspektrum und werden auch anders dosiert.

EIGENSCHAFTEN: Bei chronischer Migräne soll das Toxin nicht über Lähmung von Muskeln wirken. Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt.1

Dosis je 5 Einheiten intramuskulär in 31 definierte Stellen an Kopf und Nacken sowie zusätzlich in bis zu 8 Schmerzpunkte (insgesamt 155 bis 195 Einheiten) alle 12 Wochen1
Interaktionen theoretisch Verstärkung der Muskelrelaxation durch Aminoglykoside oder andere auf die neuromuskuläre Reizleitung wirkende Mittel wie Chinidin, Cholinesterasehemmer, Lincosamide, Magnesiumsulfat, Polymyxine, Succinylcholin und Tubocurarin-Derivate1

WIRKSAMKEIT: An den zwei zulassungsrelevanten randomisierten doppelblinden PREEMPT**-Studien3,4 nehmen insgesamt 1.384 im Mittel 41 Jahre alte Patienten (86% Frauen) mit bekannter Migräne teil. Innerhalb von 28 Tagen müssen sie wenigstens vier Kopfschmerzepisoden und 15 Kopfschmerztage mit mindestens vier Stunden ununterbrochenem Kopfschmerz dokumentieren. Dabei muss es sich an wenigstens der Hälfte dieser Tage sicher oder wahrscheinlich um Migräne handeln. Anhalten der Beschwerden in dieser Häufigkeit über wenigstens drei Monate ist nicht erforderlich. Nicht nur hierin weichen die Studien von den diagnostischen Kriterien einer chronischen Migräne ab: 65% der Patienten nutzen Kopfschmerzmittel übermäßig, das heißt Ergotalkaloide, Triptane, Opioide oder Kombinationsanalgetika bzw. einfache Analgetika über den Monat verteilt an wenigstens 10 bzw. 15 Tagen pro Monat, und leiden möglicherweise an medikamenteninduzierten Kopfschmerzen.5 Zudem haben nur 64% der Patienten zuvor Medikamente zur Migräneprophylaxe eingenommen.6 Es werden somit nicht nur Patienten eingeschlossen, die auf prophylaktische Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Während der Studie sowie vier Wochen zuvor sind Medikamente zur Prophylaxe nicht erlaubt.5

** PREEMPT = Phase III REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy

Nach randomisierter Zuteilung erhalten die Teilnehmer Botulinumtoxin Typ A oder Plazebo in der jetzt zugelassenen Applikationsart. Nach zwölf Wochen wird die Behandlung wiederholt. Primärer Endpunkt ist zunächst die Häufigkeit der Kopfschmerzepisoden in Woche 21 bis 24. Nachdem dieser in einer der Studien negativ ausfiel, wurde er in der zweiten Studie geändert: Primär analysiert wird dort nun die Anzahl der Kopfschmerztage mit mindestens vier Stunden ununterbrochenem Kopfschmerz - zuvor einer der sekundären Endpunkte.*** In beiden Studien sowie einer gepoolten Analyse schneidet das Toxin zwar statistisch signifikant besser ab, klinisch ist der Unterschied jedoch gering (gepoolt bei durchschnittlich 19,9 bzw. 19,8 Kopfschmerztagen/28 Tage zu Studienbeginn Minderung um 8,4 Tage unter Botulinumtoxin versus 6,6 Tage unter Plazebo).6 Durch die relaxierende Wirkung des Toxins ist zudem eine Entblindung wahrscheinlich und eine Verzerrung zu dessen Gunsten möglich.5 Eine Subgruppenanalyse für Patienten mit vorheriger Prophylaxe, die Medikamente nicht übermäßig gebrauchen, fehlt.

*** Die Häufigkeit der Kopfschmerzepisoden ist ohnehin nicht als primärer Endpunkt in diesen Studien geeignet, da ein Medikament, das einen Dauerkopfschmerz und somit eine einzige Episode auslöst, hervorragend abschneiden würde.5

Bedenklich erscheint auch, dass die minimal effektive Dosierung nicht bestimmt wurde. Die gewählte Gesamtdosis von maximal 195 Einheiten (E) wird unter anderem mit Wirksamkeitsunterschieden zwischen 75, 150 und 225 E in einer Dosisfindungsstudie7 begründet,5,7,8 die sich unseres Erachtens aus dieser jedoch gar nicht ableiten lassen.

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Wie zu erwarten, werden muskuläre Störwirkungen wie Ptosis (3,6% vs. 0,3%), Fazialisparese (2,2% vs. 0%), Muskelsteifigkeit (3,6% vs. 0,9%) und -schwäche (3,5% vs. 0,3%), Nacken- (8,7% vs. 2,7%) und Muskelschmerzen (3,1% vs. 0,9%) unter dem Toxin häufiger beobachtet als unter Plazebo. Aber auch Kopfschmerzen (4,7% vs. 3,2%) und Migräne (3,8% vs. 2,6%) werden öfter als unerwünschte Wirkungen berichtet und erfordern sogar häufiger eine Krankenhausaufnahme (0,9% vs. 0,1%). Todesfälle sind in den Studien unter Botulinumtoxin nicht aufgetreten,6 Dysphagie, die zu Aspiration, Pneumonie und Tod führen kann (a-t 2008; 39: 43-4), jedoch bei 0,7% (vs. 0,1% unter Plazebo).6

KOSTEN: Eine Injektionsflasche mit 200 Einheiten Botulinumtoxin Typ A (BOTOX), ausreichend für drei Monate, kostet 802,29 €.****

**** In Österreich nicht zur Migräneprophylaxe zugelassen.

∎  Botulinumtoxin Typ A (BOTOX) ist nun auch zur Therapie der chronischen Migräne zugelassen. Das Toxin darf jedoch nur angewendet werden, wenn eine prophylaktische Migräne-Medikation nur unzureichend wirkt oder nicht vertragen wird.

∎  Untersucht ist das Toxin an Patienten, von denen größtenteils unklar ist, ob sie tatsächlich an chronischer Migräne leiden.

∎  Insgesamt erscheint uns der Nutzen als Reservemittel zur Prophylaxe nicht hinreichend belegt.

∎  Wie zu erwarten, sind muskuläre Störwirkungen einschließlich Ptosis und Fazialisparese häufig. Auch Dysphagie, die zu Aspiration, Pneumonie und Tod führen kann, kommt vor.

∎  Wir raten von der Anwendung von Botulinumtoxin bei Migräne ab.

  (R =randomisierte Studie)
1 Allergan: Fachinformation BOTOX, Stand Okt. 2011
2 IHS Classification ICHD-II; http://ihs-classification.org
R  3 AURORA, S.K. et al.: Cephalgia 2010; 30: 793-803
R  4 DIENER, H.C. et al.: Cephalgia 2010; 30: 804-14
5 TGA : Australian Public Assessment Report for Botulinum toxin Type A, Stand Juni 2011
http://www.tga.gov.au/pdf/auspar/auspar-botox.pdf
6 MHRA: United Kingdom Public Assessment Report BOTOX, Stand 8. Juli 2010
http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresour ces/con108643.pdf
R  7 SILBERSTEIN, S.D. et al.: Mayo Clin. Proc. 2005; 80: 1126-37
8 BLUMENFELD, A. et al.: Headache 2010; 50: 1406-18

© 2012 arznei-telegramm, publiziert am 5. April 2012

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