a-t 2013; 44: 57-9

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RIVAROXABAN (XARELTO): JETZT AUCH BEI AKUTEM KORONARSYNDROM ZUGELASSEN

Der orale Faktor-Xa-Hemmstoff Rivaroxaban (XARELTO) ist bisher zur perioperativen Thromboembolieprophylaxe bei Hüft- und Kniegelenksersatz (a-t 2008; 39: 109-11), zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern sowie zur Therapie und Rezidivprophylaxe von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien zugelassen (a-t 2012; 43: 2-4, 11-2). Im Mai 2013 wurde das Anwendungsgebiet um die Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach akutem Koronarsyndrom mit erhöhten kardialen Biomarkern erweitert. Hierzu soll Rivaroxaban in einer Dosierung von zweimal täglich 2,5 mg über 12 bis maximal 24 Monate zusätzlich zu Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) allein oder zu ASS plus Clopidogrel (PLAVIX, Generika) oder Ticlopidin (TIKLYD, Generika) eingenommen werden. Ausgenommen sind unter anderem Patienten mit Insult oder transitorisch ischämischer Attacke in der Anamnese.1 Damit ist erstmals ein Mittel für eine antithrombotische Dreifachkombination nach akutem Koronarsyndrom zugelassen.

KLINISCHE STUDIENLAGE: Basis der Zulassungserweiterung bildet die randomisierte, doppelblinde, vom Hersteller finanzierte ATLAS ACS 2-TIMI* 51-Studie.2,3 15.526 Patienten werden ein bis sieben Tage nach stationärer Einweisung wegen eines akuten Koronarsyndroms eingeschlossen, nachdem ihr Zustand stabilisiert und die initiale Therapie abgeschlossen ist. Patienten unter 55 Jahre müssen zusätzlich einen Diabetes oder eine Infarktanamnese aufweisen. Als Basismedikation sollen alle Patienten 75 mg bis 100 mg ASS täglich und Clopidogrel oder Ticlopidin gemäß lokaler Leitlinien erhalten. Als Studienmedikation nehmen sie zweimal täglich 2,5 mg oder zweimal täglich 5 mg Rivaroxaban oder Plazebo ein. Primärer Endpunkt ist die Kombination aus kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkten oder Hirninsulten. Schwere Blutungen, definiert als intrakranielle Blutungen oder solche mit einem Hb-Abfall von mehr als 5 g/dl, die nicht im Zusammenhang mit einem koronaren Bypass auftreten, bilden den primären Sicherheitsendpunkt. Als primäre Analyse ist in einem modifizierten Intention-to-treat (ITT)-Kollektiv zunächst die Testung auf Überlegenheit beider Rivaroxaban-Dosierungen gemeinsam gegenüber Plazebo vorgesehen, bei Nachweis einer Überlegenheit anschließend für beide Dosierungen separat.

Knapp 20% der Patienten werden in Westeuropa und Nordamerika, 60% in Osteuropa und Asien rekrutiert. 50% weisen einen ST-Hebungsinfarkt (STEMI), je etwa 25% einen Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) oder eine instabile Angina auf. 99% nehmen ASS, 93% Clopidogrel oder Ticlopidin sowie 66% einen Betablocker und 84% ein Statin ein. Im Median werden die Patienten knapp fünf Tage nach dem Indexereignis randomisiert, im Mittel 13 Monate lang behandelt und bis zu 31 Monate nachbeobachtet. Die Raten für vorzeitigen Abbruch der Studienmedikation werden mit 26% bis 29%, Verluste in der Nachbeobachtung mit 0,2% bis 0,3% angegeben. Aus den Überlebenszeitkurven werden die Ereignisraten nach 24 Monaten abgeschätzt und als Ergebnisse berichtet.2

Bei gemeinsamer Analyse beider Dosierungen tritt der primäre kombinierte Endpunkt unter Rivaroxaban signifikant seltener ein als unter Plazebo (8,9% vs. 10,7%). In separaten Analysen vermindern auch zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban den primären Endpunkt signifikant (9,1% vs. 10,7%; HR 0,84, 95% CI 0,72-0,97; p = 0,02). Bei den Einzelkomponenten sind nur kardiovaskuläre Todesfälle signifikant seltener (2,7% vs. 4,1%), nicht dagegen Herzinfarkte. Schlaganfälle treten numerisch häufiger auf. Die Gesamtmortalität wird jedoch ebenfalls signifikant reduziert (2,9% vs. 4,5%). Schwere Blutungen (1,8% vs. 0,6%), darunter intrakranielle Blutungen (0,4% vs. 0,2%), sowie andere Blutungen, die einer Überwachung oder Behandlung bedürfen (12,9% vs. 7,5%), sind signifikant und deutlich häufiger.2

Unter den von der EMA nicht zugelassenen zweimal täglich 5 mg Rivaroxaban sind die Ergebnisse für den primären Endpunkt ähnlich denen unter zweimal 2,5 mg, allerdings wird bei den Komponenten nur die Herzinfarktrate signifikant gesenkt (4,9% vs. 6,6%) und nicht die kardiovaskuläre Mortalität. Insulte treten numerisch häufiger auf, die Gesamtmortalität bleibt unbeeinflusst. Alle Blutungsraten liegen numerisch höher als unter zweimal 2,5 mg.2 Im Direktvergleich treten kardiovaskuläre Todesfälle (4,0% vs. 2,7%) und Todesfälle insgesamt (4,4% vs. 2,9%) unter zweimal täglich 5 mg Rivaroxaban signifikant häufiger auf als unter zweimal 2,5 mg. Gleiches trifft auch für tödliche Blutungen (0,4% vs. 0,1%) und Blutungen mit Behandlungs- oder Überwachungsbedarf zu (16,2% vs. 12,9%).4

Subgruppenanalysen werden primär nur für die beiden Dosierungen gemeinsam publiziert. Hier finden sich Hinweise, dass Patienten mit früherem Insult und Diabetiker nicht von Rivaroxaban profitieren (Interaktionstest p = 0,10 bzw. p = 0,14). Speziell hinsichtlich Nierenfunktion, Alter, Körpergewicht, Studienregion, Subentität des Koronarsydroms (STEMI, NSTEMI oder instabile Angina) oder Therapie mit ASS allein oder in Kombination mit Clopidogrel oder Ticlopidin sind weder für schwere Blutungen noch für den primären Endpunkt Subgruppeneffekte nachweisbar.2

ZULASSUNG DURCH EMA, ABLEHNUNG DURCH FDA: Im Gegensatz zur europäischen Arzneimittelbehörde EMA5,6 hat die US-amerikanische FDA die Zulassungserweiterung für Rivaroxaban auf das akute Koronarsyndrom bereits zweimal abgelehnt und beim Hersteller mehrmals die Klärung offener Fragen angemahnt.7,8 Auf dem Beratertreffen der FDA am 23. Mai 2012 führten im Wesentlichen fünf Punkte zur mehrheitlichen Ablehnung: für eine einzelne Überlegenheitsstudie zu geringes Signifikanzniveau, fehlende Unterstützung der Ergebnisse der ATLAS ACS 2-TIMI 51-Studie durch andere Studiendaten, keine erkennbare Dosis-Wirkungs-Beziehung, divergente Effekte der beiden Dosierungen auf die Herzinfarktrate und die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität und vor allem Unvollständigkeit und mangelnde Qualität der Primärdaten.9

Obwohl in der Publikation nur 0,2% bis 0,3% der Patienten als "lost-to-follow-up" angegeben werden,2 räumt der Sponsor der FDA gegenüber ein, dass das Follow-up für 11% bis 13% der Patienten unvollständig und für 10% bis 11% nicht einmal der Vitalstatus am Studienende bekannt ist.10,11 Die Rate fehlender Daten ist insgesamt mehrfach größer als die Differenz der Ereignisraten für den primären Endpunkt unter Rivaroxaban und Plazebo, und sie differiert zudem zwischen den Behandlungsarmen in einem Ausmaß, das dem vermeintlichen Therapieeffekt für den primären Endpunkt entspricht. Stichprobenartige Überprüfungen der Primärdaten ergeben zudem, dass mehrere Todesfälle in den Rivaroxaban-Armen infolge zweifelhafter Zensierung nicht erfasst sind. Drei indische Zentren - mit numerisch ungünstigen Ergebnissen für Rivaroxaban - werden darüber hinaus ohne ausreichende Begründung von der Analyse ausgeschlossen.10,11

In der modifizierten ITT-Analyse des Sponsors werden Patienten bei vorzeitigem Studienabbruch nur bis 30 Tage nach Ende der Studienbehandlung nachbeobachtet. Da Studienabbrüche aufgrund von Blutungen unter Rivaroxaban häufiger sind als unter Plazebo und Patienten mit Blutungskomplikationen unter Antithrombotika im Verlauf ein mehrfach höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen,10,12 führt die modifizierte ITT-Analyse des Sponsors zu einer systematischen Überschätzung des Rivaroxaban-Effektes ("informative censoring").9,11 Die von der FDA geforderten ITT-Analysen hätten die Verzerrung durch ein solches "informative censoring" zumindest minimieren können. Nach entsprechenden Analyse-Szenarien der FDA wäre dann für beide Dosierungen ein Vorteil von Rivaroxaban gegenüber Plazebo nicht mehr nachweisbar.9-11 Auch der überraschende Befund, dass bei der ersten Hälfte der rekrutierten Patienten Rivaroxaban keinerlei Vorteil gegenüber Plazebo zeigt, wohl aber bei der zweiten Hälfte, könnte durch das "informative censoring" miterklärt werden.10

Die Ergebnisse der ATLAS ACS 2-TIMI 51-Studie werden in der Tat nicht durch andere Daten gestützt. Weder der Thrombin-Hemmer Dabigatran (PRADAXA)13 noch der Faktor-Xa-Hemmer Apixaban (ELIQUIS)15 oder der (bisher nicht zugelassene) Thrombinrezeptor-Antagonist Vorapaxar14 vermindern nach akutem Koronarsyndrom weitere kardiovaskuläre Ereignisse, wenn sie zusätzlich zu einer üblichen - in der Regel dualen - Therapie mit Plättchenhemmern eingenommen werden. Schwere Blutungen nehmen dagegen zu und führen teils zum vorzeitigen Studienabbruch.14,15 Auch in der Dosisfindungsstudie ATLAS ACS-TIMI 46 führten zweimal täglich 2,5 mg bzw. zweimal 5 mg Rivaroxaban nach akutem Koronarsyndrom zur Zunahme klinisch relevanter Blutungen um das 1,7- bzw. 3,4-Fache ohne signifikante Reduktion eines kombinierten Endpunkts für kardiovaskuläre Ereignisse.16 Eine aktuelle Metaanalyse randomisierter Studien findet für Thrombin- oder Faktor-Xa-Hemmer eine Reduktion von Todesfällen, Infarkten und Insulten um relativ 13% bei gleichzeitiger Zunahme klinisch relevanter Blutungen um 134%, wenn sie zusätzlich zu einer dualen Plättchenhemmung beim akuten Koronarsyndrom verwendet werden. Bezogen auf sechs Monate stehen pro tausend Patienten 5 verhinderte Gefäßereignisse 40 zusätzlichen Blutungen gegenüber.17

Wie die Zulassungsentscheidung durch die EMA in Kenntnis der FDA-Dokumente9-11 zustande kommen konnte, bleibt unklar. Im europäischen Beurteilungsbericht (EPAR)6 werden die Bedenken völlig unzureichend berücksichtigt. Nach eigenen Empfehlungen der EMA sollten Zulassungen auf Basis einer Einzelstudie nur dann erfolgen, wenn diese bestimmte Minimalanforderungen erfüllt. Hierzu gehören unter anderem interne Validität ohne Hinweis auf möglichen Bias, hohe Datenqualität, innere Konsistenz der Ergebnisse zu den wichtigsten Endpunkten und ein Signifikanzniveau deutlich unter 5%. Bei neuen Behandlungsprinzipien und vorherigen Negativstudien im Therapiegebiet werden explizit mehrere Studien empfohlen.18 Diesen Anforderungen genügt die ATLAS ACS 2-TIMI 51-Studie in unseren Augen nicht.

WEITERE UNKLARHEITEN: 60% der Patienten in ATLAS ACS 2-TIMI 51 werden initial mit einer perkutanen Koronarintervention behandelt. Nach den FDA-Analysen reduzieren hier weder zweimal täglich 2,5 mg noch zweimal 5 mg den primären Endpunkt (HR 0,94; 95% CI 0,75-1,17 bzw. HR 0,88; 95% CI 0,70-1,10; kein Interaktionstest).10 Wenngleich Angaben zu Blutungen fehlen, dürfte der Schaden für diese Patienten unter Rivaroxaban größer sein als der Nutzen.

Nach einem akuten Koronarsyndrom ist zudem Ticagrelor (BRILIQUE) plus ASS der Kombination Clopidogrel plus ASS hinsichtlich der Sterblichkeit nach einem Jahr um 1,4% überlegen (a-t 2011; 42: 1-3).19 Mit Ticagrelor (oder Prasugrel [EFIENT]) darf Rivaroxaban aber nicht kombiniert werden, da entsprechende Kombinationen bisher nicht untersucht sind.1 Unter diesem Aspekt erscheint auch die praktische Relevanz von ATLAS ACS 2-TIMI 51 unklar.

Die Firma Bayer sieht im Übrigen in der neuen Indikation offenbar selbst ein beträchtliches Sicherheitsproblem. Bayer verschiebt daher die Markteinführung der 2,5-mg-Tabletten, um zuvor die eigenen Mitarbeiter für die Ärzteberatung zu schulen.20 Schulung der Pharmavertreter bessert aber nichts an den eklatanten Mängeln der Daten, die der Zulassung der Indikation zu Grunde liegen.

 Mit Rivaroxaban (XARELTO) ist jetzt erstmals ein Mittel für eine antithrombotische Dreifachkombination nach akutem Koronarsyndrom (mit positiven Biomarkern) zugelassen.

 Nach Daten der ATLAS ACS 2-TIMI 51-Studie sollen die zugelassenen zweimal täglich 2,5 mg zusätzlich zu Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) allein oder zur Kombination aus ASS mit Clopidogrel (PLAVIX, Generika) (oder Ticlopidin [TIKLYD, Generika]) kardiovaskuläre Todesfälle, Herzinfarkte oder Insulte nach Kaplan-Meyer-Schätzungen um absolut 1,6% in zwei Jahren vermindern.

 Auch die Gesamtmortalität soll um absolut 1,6% reduziert werden.

 Schwere Blutungen nehmen um 1,2% zu, andere klinisch relevante Blutungen um 5,4%. Schlaganfälle sind unter Rivaroxaban numerisch häufiger.

 Die FDA hat schwerwiegende Mängel bei der Qualität und Vollständigkeit der Daten aufgedeckt und die Zulassung für das akute Koronarsyndrom bereits mehrfach verweigert.

 Wäre die EMA eigenen Empfehlungen gefolgt, hätte sie die Zulassung von Rivaroxaban in Kenntnis der Mängel nicht erweitern dürfen.

 Nach Daten einer aktuellen Metaanalyse bieten neue orale Antikoagulanzien wie Rivaroxaban nach einem akuten Koronarsyndrom allenfalls einen marginalen zusätzlichen Nutzen, erhöhen Blutungskomplikationen jedoch auf das 2,3-Fache.

 Wir raten beim derzeitigen Kenntnisstand von Rivaroxaban nach akutem Koronarsyndrom ab.

 
1 Bayer: Fachinformation XARELTO 2,5 mg Filmtabletten, Stand Mai 2013
R  2 MEGA, J.L. et al.: N. Engl. J. Med. 2012; 366: 9-19
R  3 GIBSON, C.M. et al.: Am. Heart J. 2011; 161: 815-821.e6.
R  4 MEGA, J.L. et al.: Am. J. Cardiol., online publ. am 24. Mai 2013 doi: 10.1016/j.amjcard.2013.04.011.
5 Bayer HealthCare: Presseerklärung vom 24. Mai 2013;
http://press.healthcare.bayer.com/en/press/news-details-page.php/15050/2013-0292
6 EMA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) XARELTO 2,5 mg, Stand März 2013;
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000944/WC500144718.pdf
7 NAINGGOLAN, L.: Heartwire vom 22. Juni 2012
http://www.theheart.org/article/1418783.do; kostenloser Login erforderlich
8 WOOD, S.: Heartwire vom 4. März 2013 http://www.theheart.org/article/1513837.do; kostenloser Login erforderlich
9 KRANTZ, M.J., KAUL, S.: J. Am. Coll. Cardiol., online publ. am 6. Juni 2013 doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.024.
10 FDA: Briefing Document Advisory Committee Meeting 23. Mai 2012
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM304755.pdf
11 FDA: Diavortrag Advisory Committee Meeting 23. Mai 2012
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM305921.pdf
12 RAO, S.V. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47: 809-16
R  13 OLDGREN, J. et al.: Eur. Heart J. 2011; 32: 2781-9
R  14 TRICOCI, P. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 366: 20-33
R  15 ALEXANDER, J.H. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 365: 699-708
R  16 MEGA, J.L. et al.: Lancet 2009; 374: 29-38
M  17 OLDGREN, J. et al.: Eur. Heart J. 2013; 34: 1670-80
18 Committee for Proprietary Medicinal Products: Points to Consider on Application with 1. Meta-Analyses; 2. One Pivotal Study, 31. Mai 2001
http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003657.pdf
R  19 WALLENTIN, L. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1045-57
20 Bayer: telefonische Mitteilung vom 2. Juli 2013


* ATLAS ACS-TIMI = Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in
Addition to Standard Therapy in
Subjects with Acute Coronary
Syndrome - Thrombolysis in Myocardial Infarction
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