WAS GIBT ES NEUES ZU ROFLUMILAST (DAXAS) BEI COPD?

Zuerst (und zuletzt) wurde zu Roflumilast (DAXAS) in 2010 eine Bewertung im a-t abgegeben (a-t 2010; 41: 78-80). Der Arzneiverordnungs-Report 20131 führt eine massive Verordnungssteigerung vom Vorjahr auf bei recht hohen Tagestherapiekosten im ambulanten Bereich… Können Sie den aktuellen Wissensstand zum Wirkstoff und seine therapeutische Bedeutung resumieren?

Dr. H. KLEINJUNG (ltd. Apotheker, Apotheker f. Klin. Pharmazie)
D-48653 Coesfeld
Interessenkonflikt: keiner

Der Phosphodiesterase-4-Hemmer Roflumilast (DAXAS) ist zur Dauertherapie von Patienten mit schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zugelassen, bei denen eine chronische Bronchitis und häufige Exazerbationen vorliegen.1 Für diese Patienten wird in Leitlinien in erster Linie die Kombination langwirkender Bronchodilatatoren mit inhalativen Kortikosteroiden2,3 oder ein langwirkendes Anticholinergikum wie Tiotropium (SPIRIVA) empfohlen.2 Wir ziehen auch bei Kombination mit inhalativen Kortikosteroiden Tiotropium als Bronchodilatator den langwirkenden Betamimetika vor, da es in der POET-COPD-Studie gegenüber Salmeterol (SEREVENT, SALMETEROL HEXAL) mit deutlich geringerer Rate auch schwerer Exazerbationen einhergeht (a-t 2011; 42: 35-6).4

In den Hauptzulassungsstudien zu Roflumilast haben nur 50% der Teilnehmer ein langwirkendes Betamimetikum verwendet, inhalative Kortikosteroide und Tiotropium waren gar nicht erlaubt.5 Wir finden bis heute keine randomisierte kontrollierte Studie, in der Roflumilast in der zugelassenen Indikation als Zusatz oder im Vergleich zur Standardtherapie geprüft wird. Unseres Wissens gibt es seit 2010 überhaupt nur eine weitere relevante Wirksamkeitsstudie mit Roflumilast, eine halbjährige asiatische Studie mit 626 Patienten, die an schwerer oder sehr schwerer COPD leiden. Ein erhöhtes Exazerbationsrisiko ist hier allerdings kein Einschlusskriterium, und wie hoch die Rate faktisch ist, wird nicht mitgeteilt. Im Unterschied zu den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien mit Roflumilast sind aber neben der Monotherapie mit Tiotropium (18% bis 20%) auch Kombinationen aus langwirkenden Betamimetika und inhalativen Kortikosteroiden (56% bis 60%) erlaubt, sofern sie zuvor in stabiler Dosis angewendet wurden. Nach randomisierter Zuteilung nehmen die Patienten zusätzlich täglich 500 µg Roflumilast oder Plazebo ein. Wie in den Zulassungsstudien steigert Roflumilast die FEV1 (um 71 ml, 95% Konfidenzintervall 46 ml bis 95 ml). Die Rate der Exazerbationen, der Grad der Dyspnoe und der Gebrauch von Rescue-Medikamenten wird jedoch nicht beeinflusst. Nähere Daten dazu werden nicht mitgeteilt.6

Roflumilast wird schlecht vertragen mit sehr häufigen Magen-Darm-Beschwerden und bedenklichem Gewichtsverlust (a-t 2010; 41: 78-80). Die Warnung vor Depression und Suizidalität musste nach Markteinführung verschärft werden. Seit Herbst 2012 weist jetzt auch die deutsche Fachinformation auf vollendeten Suizid unter dem Mittel hin, obgleich dieses Risiko bereits in Zulassungsstudien aufgefallen war. Aufgrund von Postmarketingberichten wurde zudem ein Hinweis auf Angioödem in die Fachinformation aufgenommen.1 Anders als in Europa führt die US-amerikanische Produktinformation auch Pankreatitis an, eine schwerwiegende Störwirkung,7 vor der unlängst auch die Weltgesundheitsorganisation gewarnt hat.8

Die aktualisierte GOLD*-Leitlinie empfiehlt den Zusatz von Roflumilast zu langwirkenden Bronchodilatatoren als Reserveoption bei hohem Exazerbationsrisiko, obgleich die Autoren einräumen, dass Vergleiche mit inhalativen Kortikosteroiden fehlen und perorales Roflumilast schlechter vertragen wird als inhalative COPD-Mittel.2 Das britische NICE sieht dagegen eine Indikation für Roflumilast nur innerhalb von Studien.9 Eine derzeit laufende Studie (REACT) prüft Roflumilast als Add-on zur Kombination aus langwirkenden Betamimetika und inhalativen Kortikosteroiden bei Patienten mit schwerer COPD und häufigen Exazerbationen.10 Die Ergebnisse werden für 2015 erwartet.11

Der Stellenwert von Roflumilast (DAXAS) im Vergleich oder als Zusatz zur Standardtherapie in der zugelassenen Indikation, einer schweren COPD mit häufigen Exazerbationen, ist mangels Daten nach wie vor unklar.

Da Roflumilast andererseits mit häufigen und potenziell schwerwiegenden Störwirkungen einhergeht, erachten wir die Nutzen-Schaden-Bilanz weiterhin als negativ.

© 2014 arznei-telegramm, publiziert am 14. November 2014

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