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Therapiekritik

 CHLOROQUIN UND HYDROXYCHLOROQUIN – VOREILIGE AUFWERTUNG BEI COVID-19

Die Liste der Arzneimittel mit potenziellem Nutzen bei der durch das SARS-CoV-2-Virus hervorgerufenen Lungenkrankheit COVID-19 ist lang, eine Vielzahl randomisierter kontrollierter Studien hat inzwischen begonnen.1 Mit besonderen Vorschusslorbeeren wurden sehr früh die Malariamittel Chloroquin (nur noch als Import: RESOCHIN von ACA, derzeit jedoch nicht lieferbar) und sein Metabolit Hydroxychloroquin (QUENSYL, Generika) bedacht. Bereits Mitte Februar 2020 hat der chinesische Staatsrat auf einer Pressekonferenz von der starken Wirksamkeit und akzeptablen Verträglichkeit von Chloroquin in Studien bei COVID-19 gesprochen.2 Keine der Studien war zu dem Zeitpunkt publiziert. Einen regelrechten Ansturm auf die Malariamittel hat dann Mitte März die haltlose Forderung des amerikanischen Präsidenten auf Twitter nach „sofortigem Einsatz“ von Hydroxychloroquin zusammen mit dem Makrolidantibiotikum Azithromycin (ZITHROMAX, Generika) ausgelöst, die seiner Meinung nach zwei der „größten Game Changer der Medizingeschichte“ werden könnten.3,4 Wenige Tage später genehmigt die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA, basierend auf begrenzten In-vitro-Daten und Fallserien, den notfallmäßigen Gebrauch von Chloroquin und Hydroxychloroquin bei COVID-19 (so genannte Emergency Use Authorization), was unter anderem bedeutet, dass die Mittel zu diesem Zweck national bevorratet und verteilt werden.5 Das US-amerikanische Gesundheitsministerium erhält noch Ende März 30 Mio. Dosierungen Hydroxychloroquin von Sandoz und 1 Mio. Dosierungen Chloroquin von Bayer.6 Auch für die Bundesrepublik Deutschland wurden, so Gesundheitsminister Jens SPAHN vergangenen Monat gegenüber dem RedaktionsNetzwerk Deutschland, bei Bayer „bereits größere Mengen“ Chloroquin reserviert.7**

*Vorversion am 25. März 2020 als blitz-a-t veröffentlicht.
**Erst Ende vergangenen Jahres hatte Bayer den Vertrieb von Chloroquin mit der Begründung eingestellt, dass der Wirkstoff nicht mehr in der erforderlichen Qualität gemäß Europäischem Arzneibuch produziert werden könne.8 Die Prüfung der Qualität der jetzt gespendeten Chloroquindosierungen ist, so die Erwartung von Bayer, Aufgabe der Regierungen.9

Aussagekräftige Belege für einen klinischen Nutzen bei COVID-19 fehlen jedoch bislang. Neben In-vitro-Untersuchungen, die eine antivirale Wirksamkeit von Chloroquin und Hydroxychloroquin gegen SARS-CoV-2 in Zellkulturen dokumentieren,10-12 wurden bis Redaktionsschluss unseres Wissens nur Studien publiziert, zumeist zudem ohne Peer Review auf Preprint-Servern, die wegen grober Mängel keine Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit zulassen oder zu negativen Ergebnissen kommen.13-15

Der Wirbel um die Malariamittel dürfte ganz wesentlich auf eine kleine, mit großem Medienecho publizierte französische Beobachtungsstudie17 zurückgehen, auf die sich auch Donald TRUMP in seinem Tweet beruft.3 Nach dieser Arbeit mit insgesamt 42 COVID-19-Patienten geht Hydroxychloroquin (zehn Tage lang 600 mg/Tag, zum Teil in Kombination mit Azithromycin) im Vergleich zu symptomatischer Therapie ohne Hydroxychloroquin mit deutlich größerem Anteil der Patienten einher, bei denen nach sechs Tagen kein Virus im Rachenabstrich mehr nachweisbar ist (70% versus 12,5%, bei Kombination mit Azithromycin [6 Patienten]: 100%).17 Die Studie ist inzwischen international auf breite Kritik gestoßen.18-21 Beanstandet werden die fehlende Randomisierung, die fehlende Adjustierung für Unterschiede zwischen den Gruppen, ein Surrogatparameter von unklarer Relevanz als Endpunkt und nicht zuletzt der Ausschluss von sechs Patienten der Hydroxychloroquin-Gruppe von der Analyse, von denen vier einen schweren bzw. tödlichen Krankheitsverlauf haben (drei müssen intensivmedizinisch behandelt werden, einer verstirbt).19-21 Das Peer-Review hat die Studie in nur einem Tag durchlaufen.20*** Nach Einschätzung des Corona-Experten Christian DROSTEN sprechen die initialen Unterschiede zwischen den Vergleichsgruppen dafür, dass der Krankheitsverlauf bei den Patienten unter dem Malariamittel wahrscheinlich weiter fortgeschritten war. Da jedoch SARS-CoV-2 unabhängig vom klinischen Verlauf der Erkrankung im Rachen regelmäßig nur zu Beginn – etwa während der ersten zehn Tage – nachweisbar ist, spiegeln die Ergebnisse seiner Ansicht nach lediglich den natürlichen Prozess der Viruselimination aus dem Hals wider.18

***Die International Society of Antimicrobial Chemotherapy, in deren Zeitschrift die Studie veröffentlicht wurde, hat sich inzwischen von der Arbeit distanziert.22

Ähnliches lässt sich auch gegen eine kleine offene chinesische Studie14 mit insgesamt 62 Patienten einwenden, die zwar im Unterschied zur französischen Arbeit randomisiert war, in der aber bei den 31 Patienten im Arm mit Hydroxychloroquin (fünf Tage lang 400 mg/Tag) aufgrund eines größeren Anteils mit Husten und Fieber zu Beginn möglicherweise ebenfalls ein weiter fortgeschrittener Krankheitsverlauf vorlag,23 der die schnellere Erholung unter dem Malariamittel im Vergleich zur Kontrollgruppe erklären könnte. Ein Vergleich der Publikation mit dem Eintrag im chinesischen Studienregister24 wirft zudem weitere Fragen auf: Danach sollte es sich um eine dreiarmige Studie mit insgesamt 300 Patienten handeln, sie sollte doppelblind durchgeführt werden und hatte andere Endpunkte. Das ursprüngliche Design wird in der Publikation mit keinem Wort erwähnt. Angesichts dieser eklatanten Diskrepanz lässt sich unseres Erachtens aus der Arbeit derzeit keine Aussage ableiten.

Die unseres Wissens bisher größte randomisierte Studie15 ist eine wegen stockender Rekrutierung und angeblichen Nutzens von Hydroxychloroquin (drei Tage lang 1.200 mg/Tag, anschließend 800 mg/Tag, insgesamt zwei bis drei Wochen) vorzeitig abgebrochene offene chinesische Arbeit mit 150 Patienten. Im primären Endpunkt, der Rate der Patienten, bei denen sich innerhalb von 28 Tagen kein Virus mehr nachweisen lässt, ergibt sich kein Vorteil gegenüber üblicher Therapie allein (85,4% vs. 81,3%). Auch hinsichtlich der Symptomatik zeigt sich zu diesem Zeitpunkt kein Unterschied (einer der wichtigsten sekundären Endpunkte). Lediglich in der zweiten Studienwoche und in einer Post-hoc-Analyse sollen sich Symptome unter Hydroxychloroquin schneller bessern. Außerdem sollen CRP-Werte stärker sinken (-7,0 mg/l vs. -2,7 mg/l), wobei allerdings auch die Ausgangswerte in der Prüfgruppe höher sind (9,9 mg/l vs. 7,4 mg/l). Hydroxychloroquin geht mit häufigeren unerwünschten Ereignissen (30% vs. 9%) einher, darunter schwerwiegende wie Krankheitsprogression bei zwei Patienten (vs. 0).15

In einer weiteren randomisierten chinesischen Studie13 mit 30 Patienten, die allerdings auf Englisch nur als Abstract publiziert wurde, findet sich für Hydroxychloroquin (400 mg/ Tag über fünf Tage) gegenüber üblicher Therapie allein weder ein signifikanter Vorteil hinsichtlich der Viruselimination im Rachen (primärer Endpunkt; 87% vs. 93%) noch verschiedener klinischer Parameter einschließlich der Zeit bis zur klinischen Besserung.13

In einer brasilianischen randomisierten Studie16 mit Chloroquin (zehn Tage 1.200 mg/Tag oder ein Tag 900 mg plus vier Tage 450 mg/Tag, jeweils plus Azithromycin und Ceftriaxon [CEFTRIAXON KABI] u.a.) muss der Hochdosisarm nach Einschluss von insgesamt 81 Patienten wegen eines Trends zur Übersterblichkeit vorzeitig abgebrochen werden: Bei 7 von 37 Patienten in diesem Arm (19%; unter der niedrigeren Dosis: 11%) kommt es zur QT-Verlängerung (QTc > 500 ms), zwei Patienten (vs. 0) erleiden ventrikuläre Tachykardien. 16 von 41 (39%) unter der Hochdosis (vs. 6 von 40 [15%]) sterben.16

QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen sind Risiken sowohl von Chloroquin und Hydroxychloroquin als auch von Azithromycin. Nach einer aktuell publizierten Kohortenstudie auf Basis eines multinationalen Datenbank-Netzwerks, in die rund 2 Millionen neue Anwender mit rheumatoider Arthritis eingehen, scheint die Kurzzeittherapie (30 Tage) mit Hydroxychloroquin ähnlich sicher zu sein wie die mit Sulfasalazin (AZULFIDINE, Generika), bei Kombination mit Azithromycin die kardiovaskuläre 30-Tage-Sterblichkeit im Vergleich zur Kombination mit Amoxicillin (AMOXICILLIN HEUMANN u.a.) jedoch doppelt so hoch zu sein (Hazard Ratio [HR] 2,19; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,22-3,94).25 Die deutsche Herzstiftung warnt inzwischen vor der Kombination bei COVID-19,26 auch das BfArM rät davon ab.27 Wie unklar die Nutzen-Schaden-Bilanz auch der Monotherapie mit Hydroxychloroquin bei COVID-19 ist, zeigt eine retrospektive US-amerikanische Beobachtungsstudie mit 368 hospitalisierten Patienten. Unter der Therapie mit Hydroxychloroquin versterben 27,8%, unter Hydroxychloroquin plus Azithromycin 22,1%, von denen ohne Hydroxychloroquin 11,4%. Nach Adjustierung für vorbestehende Patientencharakteristika wie Begleiterkrankungen und Schwere der Infektion ergibt sich nur für Hydroxychloroquin allein eine signifikante Mortalitätssteigerung gegenüber Nichtbehandlung mit dem Malariamittel (adjustierte HR 2,61; 95% CI 1,10-6,17).28

Die voreilige Aufwertung der Malariamittel als Hoffnungsträger bei COVID-19 hat hierzulande wie auch anderenorts schon zu Versorgungsengpässen geführt. Rheumatologen beklagen, dass das bei Kollagenosen wie Lupus erythematodes unverzichtbare Hydroxychloroquin kaum noch lieferbar sei.29 Hydroxychloroquin-haltige Arzneimittel dürfen daher seit Anfang April 2020 ambulant nur noch unter Angabe einer zugelassenen Indikation und unter Beschränkung auf maximal 100 Tabletten zu 200 mg verordnet werden.30 Andererseits wird die Durchführung aussagekräftiger randomisierter Studien wie etwa die der WHO („SOLIDARITY“) durch den verbreiteten Off-label-Use bei COVID-19 inzwischen erschwert.31,32 In Frankreich, wo Ärzte bereits bedroht wurden, weil sie es ablehnten, Hydroxychloroquin zu verordnen, lassen sich Patienten für die europäische COVID-19-Studie DISCOVERY nach Auskunft eines Infektiologen in einigen Zentren nur noch schwer rekrutieren.32 In Schweden gilt für Krankenhäuser mittlerweile die Anweisung, Chloroquin und Hydroxychloroquin bei COVID-19 nur noch innerhalb klinischer Studien zu verwenden.33

Ein klinischer Nutzen von Chloroquin (RESOCHINA, Import) und Hydroxychloroquin (QUENSYL, Generika) bei Infektionen mit dem neuen Coronavirus SARS-CoV-2 ist bislang nicht belegt. Beide sollten derzeit zur Therapie von COVID-19 nur im Rahmen klinischer Studien verwendet werden – um potenzielle Schäden angesichts fehlender Nutzenbelege zu vermeiden und um darüber hinaus auch einer Verknappung des für die Behandlung von Kollagenosen wichtigen Hydroxychloroquins zu begegnen, –Red.

(R = randomisierte Studie)
1MCCREARY, E.K. et al.: Open Forum Infection Diseases, online publ. am 23. März 2020; doi:10.1093/ofid/ofaa105
2GAO, J. et al.: Biosci. Trends 2020; 14: 72-3
3TRUMP, D.: Tweet vom 21. März 2020
4PILLER, C.: Science Mag vom 26. März 2020 ; http://www.a-turl.de/?k=luis
5FDA: Emergency Use Authorization For Use of Chloroquine Phosphate or Hydroxychloroquine Sulfate Supplied From the Strategic National Stockpile for Treatment of 2019 Coronavirus Disease, 28. März 2020; http://www.a-turl.de/?k=rben
6US-Department of Health and Human Services: Presseerklärung vom 29. März 2020; http://www.a-turl.de/?k=arxz
7BUCHSTEINER, R.: RND, 18. März 2020; http://www.a-turl.de/?k=eisd
8Bayer : Schreiben vom 22. Nov. 2019
9RENNER, O. (Bayer): pers. Mitteilung vom 24. Apr. 2020
10WANG, M. et al.: Cell Res. 2020; 30: 269-71
11YAO, X. et al. : Clin. Infect. Dis., online publ. am 9. März 2020; doi: 10.1093/cid/ciaa237
12LIU, J. et al.: Cell Discov., online publ. am 18. März 2020; doi: 10.1038/s41421-020-0156-0
R13CHEN, J. et al.: J. ZheJiang Univ. (Med. Sci.), März 2020; doi: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03 (chinesisch, zitiert nach Abstract)
R14CHEN, Z. et al.: medRxiv preprint, online publ. am 22. März 2020; doi:  https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758
R15TANG, W. et al.: medRxiv preprint, online publ. am 14. Apr. 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060558
R16SILVA BORBA, M.G. et al.: JAMA Network Open, online publ. am 24. Apr. 2020; doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8857
17GAUTRET, P. et al.: Int. J. Antimicrob. Agents, Vorveröffentlichung vom 20. März 2020, doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949; http://www.a-turl.de/?k=eezd
18DROSTEN, C.: Coronavirus-Update Folge 17. NDR Info vom 19. März 2020; http://www.a-turl.de/?k=adel
19DAHLY, D. et al.: Statistical review of Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial, 23. März 2020; http://www.a-turl.de/?k=orsl
20BIK, E.: Thoughts on the Gautret et al. paper about Hydroxychloroquine and Azithromycin treatment of COVID-19 infections, 24. März 2020; http://www.a-turl.de/?k=aslo
21FERNER, R.E., ARONSON, J.K.: Hydroxychloroquine for COVID-19. What do the clinical trials tell us? 14. April 2020; http://www.a-turl.de/?k=piek
22ISAC: Presseserklärung vom 3. April 2020; http://www.a-turl.de/?k=raul
23DROSTEN, C.: Coronavirus-Update Folge 27. NDR Info vom 3. Apr. 2020; http://www.a-turl.de/?k=eier
24DANDAN, Y. et al.: Chinese Clinical Trial Registry, Stand 12. Febr. 2020; http://www.a-turl.de/?k=arnh
25LANE, J.C.E. et al.: medRxiv preprint, 10. Apr. 2020; http://www.a-turl.de/?k=rote
26Deutsche Herzstiftung: Pressemitteilung vom 25. März 2020; http://www.a-turl.de/?k=alac
27BfArM: Hinweise zu individuellen Heilversuchen mit Hydroxychloroquin bei stationär behandelten Patienten mit COVID-19; 3. Apr. 2020; http://www.a-turl.de/?k=dens
28MAGAGNOLI, J. et al.: medRxiv preprint, online publ. am 21. Apr. 2020; https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920
29JUCHE, A.: pers. Mitteilung vom 23. März 2020
30BfArM: Hydroxychloroquin – Sicherstellung der Versorgung von chronisch kranken Patientinnen und Patienten in den zugelassenen Indikationen, 3. Apr. 2020; http://www.a-turl.de/?k=rhar
31TALPOS, S.: Medscape vom 15. Apr. 2020; http://www.a-turl.de/?k=else (kostenlose Registrierung erforderlich)
32SCIAMA, Y.: Science Mag vom 9. Apr. 2020; http://www.a-turl.de/?k=hurn
33HOWARD, J. et al.: CNN vom 15. Apr. 2020; http://www.a-turl.de/?k=amer

© 2020 arznei-telegramm, publiziert am 24. April 2020

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