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Im Blickpunkt

COVID-19-IMPFSTOFF VON BIONTECH/PFIZER: BNT162b2

Als erster Impfstoff gegen COVID-19 wird hierzulande voraussichtlich die von BioNTech und Pfizer entwickelte Vakzine BNT162b2 verfügbar sein. Der europäische Arzneimittelausschuss CHMP könnte am 21. Dezember 2020 über die Empfehlung einer bedingten Zulassung entscheiden,1 die offizielle Erlaubnis der EU-Kommission soll dann innerhalb weniger Stunden folgen.2 In Großbritannien, Kanada und den USA wurde der Vakzine bereits eine Notfallzulassung erteilt (siehe Seite 89). Ein Beraterkomitee der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA hatte sich zuvor mehrheitlich (17 zu 4) dafür ausgesprochen.3

Mit BNT162b2 hat erstmals ein Impfstoff Marktreife erlangt, der auf Boten (messenger [m])-RNA basiert,4 also Teile der Erbinformation von SARS-CoV-2 verwendet, aus der im Körper dann das Antigen, ein Virusprotein, hergestellt wird, gegen das eine Immunantwort gebildet werden soll. Insgesamt ist die mRNA-Technologie allerdings nicht gänzlich neu: Das Prinzip wurde erstmals 1990 beschrieben5 und wird seit mehreren Jahren in präklinischen und klinischen Studien bei verschiedenen Infektionskrankheiten (z.B. Influenza, Tollwut) und Krebs geprüft.6-8

EIGENSCHAFTEN: BNT162b2 enthält Genabschnitte von SARS-CoV-2 in Form von mRNA, die das Spike-Protein kodieren, ein Oberflächenprotein, mit dem das Virus an die Wirtszelle bindet. Zur Verbesserung der Verträglichkeit wurden die Nukleoside modifiziert (Nukleosid-modifizierte mRNA). Die Verkapselung in Lipid-Nanopartikeln soll die Stabilität erhöhen und Aufnahme in die Zellen ermöglichen.9-11 Dort wird die Erbinformation an den Ribosomen ausgelesen und das Virusprotein synthetisiert. Die Zellen präsentieren das Antigen anschließend dem Immunsystem, wodurch eine zelluläre Immunreaktion und die Bildung neutralisierender Antikörper induziert werden.9 Laut Robert Koch-Institut wird Impf-mRNA nach kurzer Zeit von den Zellen abgebaut.10

Dosierung2 Impfdosen zu 30 µg intramuskulär im Abstand von 3 Wochen
Lagerungbei -80° C bis -60° C, aufgetaut bis zu 5 Tage bei 2° C bis 8° C oder bis zu 2 Stunden bei maximal 25° C vor der Anwendung haltbar, nach Verdünnung muss der Impfstoff bei 2° C bis 25° C aufbewahrt und innerhalb von 6 Stunden verbraucht werden9 – derzeit gibt es nur Zubereitungen mit 5 Impfdosen

WIRKSAMKEIT: Zum klinischen Nutzen von BNT162b2 liegt eine große noch laufende randomisierte Phase-I/II/III-Studie12 vor. In Phase II/III werden knapp 44.000 Teilnehmer überwiegend (75%) aus den USA mit und ohne serologischen oder virologischen Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion – aber ohne anamnestische klinisch manifeste COVID-19-Erkrankung – eingeschlossen. Sie erhalten zwei Dosierungen des mRNA-Impfstoffs oder Plazebo (Kochsalz) im Abstand von 21 Tagen intramuskulär.* Die Probanden sind nach Alter stratifiziert, zunächst werden ab Juli 2020 18- bis 55-Jährige und über 55-Jährige aufgenommen, zu späteren Zeitpunkten auch Jugendliche ab 16 bzw. 12 Jahren.12-14 42% sind älter als 55 Jahre, 21% mindestens 65 Jahre und 4% (n = 1.712) mindestens 75 Jahre alt. 35% der Patienten sind übergewichtig (BMI ≥ 30 kg/m2), etwa 20% haben mindestens eine (stabile) Vorerkrankung, die das Risiko eines schweren COVID-19-Verlaufs erhöht, darunter Diabetes und chronische Lungenerkrankungen (jeweils 8%) sowie Krebs (4%). Auch Personen mit stabiler HIV-, Hepatitis-B- oder -C-Infektion dürfen im Verlauf der Studie teilnehmen.12,13

*Die Studie wird ganz offenbar doppelblind durchgeführt,z.B.13,14 auch wenn sie in der Publikation als „observer-blinded“12 bezeichnet wird.

Koprimäre Endpunkte sind die Zahl der Neuerkrankungen an COVID-19** ab Tag 7 nach der zweiten Dosis bei Patienten ohne SARS-CoV-2-Infektion bis zum Abschluss der Immunisierung sowie unabhängig vom Infektionsstatus. Analysiert werden nur Teilnehmer ab 16 Jahren, die zwei Impfungen erhalten haben und keine Protokollverletzungen aufweisen (n = 36.523 bzw. 40.137, entsprechend 84% bzw. 92% der randomisierten Patienten).12,13

**COVID-19-Erkrankung definiert als positiver PCR-Test plus mindestens eines der folgenden Symptome: Fieber, (zunehmender) Husten, (zunehmende) Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, (zunehmende) Myalgie, Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen.12,13

Bei Patienten ohne Hinweis auf eine vorherige Infektion mindert BNT162b2 die Zahl der COVID-19-Erkrankungen gegenüber Plazebo um 95,0% (8 versus 162 Erkrankungen; 95% Konfidenzintervall [CI] 90,3-97,6). Bei über 55-Jährigen beträgt die Wirksamkeit 93,7% (3 vs. 48; 95% CI 80,6-98,8). Ähnliche Schutzraten ergeben sich bei Analysen unabhängig vom Infektionsstatus vor Immunisierung (94,6% bzw. 93,8% bei über 55-Jährigen).12,13 Ein protektiver Effekt zeichnet sich dabei bereits 14 Tage nach der ersten Impfung ab.13

In weiteren Subgruppenanalysen wird bei Patienten mit und ohne vorherige Infektion auch für die Altersgruppe der 65- bis 74-Jährigen eine hohe Wirksamkeit errechnet (1 vs. 14; Effektivität 92,9%; 95% CI 53,2-99,8), während sich für Patienten ab 75 Jahre – bei sehr kleinen Zahlen von 0 vs. 5 symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen – ein statistisch signifikanter Vorteil nicht nachweisen lässt (100%; 95% CI -12,1-100). Auch bei Vorliegen von Begleiterkrankungen beträgt der Schutzeffekt der Vakzine über 90%.13

Schwere COVID-19-Erkrankungen*** treten bei einem geimpften Patienten und drei Patienten unter Scheinmedikament auf (ein nichtsignifikanter Unterschied). Werden alle Patienten analysiert, die mindestens eine Dosis erhalten haben, lässt sich jedoch auch hier ein Vorteil der Vakzine erkennen (1 vs. 9; Effektivität 88,9%; 95% CI 20,1-99,7).13 Die Definition einer schweren Erkrankung schließt allerdings auch Patienten ein, die neben einer bestätigten SARS-CoV-2-Infektion lediglich eine Sauerstoffsättigung unter 94% haben, obwohl sich in einer spanischen Querschnittsstudie in der Altersgruppe ab 65 Jahre bei jedem 20. Werte von 92% und weniger finden (ohne weitere Symptome).15 Anders als unter Verum müssen in der Plazebogruppe jedoch drei Patienten mit als schwer eingestufter Erkrankung intensivmedizinisch behandelt werden.13

***Schwere COVID-19-Erkrankung definiert als bestätigte SARS-CoV-2-Infektion plus mindestens eines der folgenden Kriterien: klinische Zeichen bei Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hinweisen (Atemfrequenz ≥ 30/min, Herzfrequenz ≥ 125/min, Sauerstoffsättigung ≤ 93% u.a.); respiratorisches Versagen (definiert als Bedarf an High-flow-Sauerstoff, nichtinvasiver oder mechanischer Beatmung oder ECMO); Hinweise auf einen Schock; signifikante akute renale, hepatische oder neurologische Dysfunktion; Verlegung auf die Intensivstation oder Tod.13,14

Die Datenlage zum Einfluss auf schwere COVID-19-Verläufe ist also derzeit ziemlich dünn. Offen bleibt zudem, ob BNT162b2 auch asymptomatische Infektionen verhindert. Ergebnisse hierzu (in Form von Serokonversionsraten bei einem nicht durch die Impfung induzierten Antikörper) sollen zu einem späteren Zeitpunkt berichtet werden.12,14 Auch die Dauer des Impfschutzes ist unbekannt. Von einigen FDA-Beratern wurde zudem die – auch hierzulande zu erwartende – Zulassung auch bei 16- und 17-Jährigen kritisiert,3 da in die Analysen zur Wirksamkeit lediglich 153 Teilnehmer dieser Altersgruppe eingehen und in die Daten zur Sicherheit 103.13 Daten zur Anwendung bei Kindern, Schwangeren und Immunsupprimierten liegen nicht vor.12

SICHERHEIT: Das Störwirkungsprofil von BNT162b2 wird vorrangig nicht in der gesamten Studienpopulation analysiert, sondern nur bei Teilnehmern ab 16 Jahren, die mindestens eine Dosis erhalten haben und bis zum 9. Oktober 2020 eingeschlossen wurden (n = 37.586, 86% der randomisierten Patienten), um die in den USA für eine Notfallzulassung erforderliche Mindest-Nachbeobachtungszeit von im Median zwei Monaten zu erreichen. Bei einem Teil von ihnen (n = 8.183) werden nach jeder Dosis mithilfe eines elektronischen Tagebuchs sieben Tage lang typische lokale und systematische Impfreaktionen ermittelt. Die mRNA-Vakzine erweist sich dabei als auffällig reaktogen: Lokalreaktionen treten nach der ersten Dosis bei 78,6% auf und nach der zweiten Dosis bei 73,1% (Plazebo: 12,8% bzw. 10,6%) und halten im Median ein bis zwei Tage an. Am häufigsten wird über Schmerz an der Injektionsstelle geklagt (bis 83,1%), während Rötung (bis 7,2%) und Schwellung (bis 7,5%) weniger häufig vorkommen. Patienten bis 55 Jahre berichten lokale Schmerzen häufiger als ältere (z.B. Dosis 1: 83% vs. 71%) und stufen deren Intensität häufiger als mäßig oder schwer**** ein (Dosis 1: 31% vs. 15% [mäßig] bzw. 1,0% vs. 0,2% [schwer]).13

****Mäßige bzw. schwere Intensität = Alltagsaktivitäten beeinträchtigt bzw. nicht möglich.13

Systemische Effekte werden nach der ersten Dosis bei 59,1% und nach der zweiten bei 69,9% beobachtet (Plazebo: 47,0% bzw. 33,8%). Besonders häufig fallen vor allem nach der zweiten Dosis Müdigkeit (≤ 55 Jahre: 59,4%, > 55 Jahre: 50,5%), Kopfschmerzen (51,7% bzw. 39,0%), Schüttelfrost (35,1% bzw. 22,7%), neue oder zunehmende Muskel- (37,3% bzw. 28,7%) und Gelenkschmerzen (21,9% vs. 18,9%) sowie Fieber (15,8% bzw. 10,9%) auf, die von bis zu 4,6% (> 55 Jahre: 2,8%) als schwer eingestuft werden. 45% der Teilnehmer bis 55 Jahre wenden nach der zweiten Dosis ein Analgetikum oder Antipyretikum an (> 55 Jahre: 37,7%).13

In der gesamten hinsichtlich Sicherheit ausgewerteten Population fällt ein Ungleichgewicht im Hinblick auf Lymphadenopathien auf (64 vs. 6 unter Plazebo), die als wahrscheinlich impfbedingt eingestuft werden und bei jüngeren Patienten deutlich häufiger vorkommen als bei älteren (0,5% vs. 0,1%). Auch Fazialisparesen werden numerisch häufiger unter Verum beobachtet (4 vs. 0). Die FDA sieht zwar derzeit keinen Zusammmenhang, ihr Auftreten soll aber nach Einführung der Vakzine überwacht werden.13

Die Behörde ermittelt in eigenen Analysen zudem ein numerisch häufigeres Vorkommen von Ereignissen, die mit Überempfindlichkeit im Zusammenhang stehen und auf mögliche allergische Reaktionen hinweisen könnten (0,6% vs. 0,5%).13 Dazu passt, dass in Großbritannien am ersten Tag der Impfkampagne bei zwei Mitarbeitern des Gesundheitsdienstes nach der Immunisierung anaphylaktische Reaktionen auftraten. Beide sollen einen Adrenalin-Autoinjektor bei sich getragen und schwere Allergien in der Vorgeschichte gehabt haben. Sie haben sich inzwischen wieder erholt.3,16 Die britische Arzneimittelbehörde MHRA weist aber nachdrücklich darauf hin, dass Personen mit anaphylaktischen Reaktionen auf Impfstoffe, Arznei- oder Nahrungsmittel in der Vorgeschichte BNT162b2 nicht erhalten sollen. Zudem sind alle Patienten nach Immunisierung mindestens 15 Minuten lang zu überwachen.17 Ein Berater der FDA drängt die Behörde und Pfizer, einen Zusammenhang zwischen Reaktionen auf den Impfstoff und bekannten Allergien zu untersuchen – indem die Verabreichung an Personen mit bekannter Ei- oder Erdnussallergie unter engmaschiger klinischer Überwachung geprüft wird –, da Personen mit Allergien sonst unnötigerweise auf die Impfung verzichten könnten.3

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse betreffen 126 (0,6%) Patienten unter BNT162b2 gegenüber 111 (0,5%) unter Plazebo. Einen Zusammenhang mit dem mRNA-Impfstoff hält die FDA bei Lymphadenopathie und Schulterverletzung (je 1) für möglich. Blinddarmentzündungen kommen unter der Vakzine zudem numerisch häufiger vor als unter Scheinmedikament (8 vs. 4), hier sieht die Behörde aber keine klare Basis für ein daraus abzuleitendes Risikosignal.13

PREIS: Zu welchen Konditionen die EU die COVID-19-Impfstoffe erwirbt, für die bereits Lieferverträge abgeschlossen wurden, ist nicht öffentlich bekannt. Inoffiziell heißt es aber, dass der Preis für eine Dosis der BioNTech/Pfizer-Vakzine BNT162b2 etwa 15 € betragen soll.18

Mit BNT162b2 wird hierzulande in Kürze der erste SARS-CoV-2-Impfstoff zugelassen werden. Er wird gleichzeitig auch der erste auf Boten (messenger [m])-RNA basierende Impfstoff sein, der jemals Marktreife erlangt hat.

In einer großen randomisierten Studie mit knapp 44.000 Teilnehmern bietet BNT162b2 nach zweimaliger intramuskulärer Injektion im Abstand von drei Wochen einen 95%igen Schutz vor symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen jeglichen Schweregrads. Ein protektiver Effekt zeichnet sich dabei bereits 14 Tage nach der ersten Impfung ab.

Bei 65- bis 74-Jährigen ist die Wirksamkeit mit 93% ähnlich hoch, während sich bei Patienten ab 75 Jahre, die insgesamt lediglich 4% der Studienpopulation ausmachen, ein statistisch signifikanter Unterschied nicht nachweisen lässt (0 versus 5 Erkrankungen).

Werden alle Patienten analysiert, die mindestens eine Impfdosis erhalten haben, lässt sich auch eine Minderung schwerer COVID-19-Erkrankungen um 89% erkennen (1 vs. 9 Erkrankungen).

BNT162b2 ist auffällig reaktogen: Insbesondere nach der zweiten Dosis treten typische lokale Impfreaktionen, vor allem Schmerz, bei bis zu 83% auf, systemische Effekte wie Müdigkeit, Kopfschmerz und Schüttelfrost bei bis zu 59%. Geimpfte bis 55 Jahre sind häufiger betroffen als ältere.

Numerisch häufiger als unter Scheinmedikament kommen unter anderem Lymphadenopathien und allergische Reaktionen vor. Unmittelbar nach Beginn der Impfkampagne in Großbritannien werden anaphylaktische Reaktionen bei zwei Mitarbeitern des britischen Gesundheitsdienstes mit vorbestehenden schweren Allergien berichtet.

Die Nachbeobachtungszeit in der Phase-II/III-Studie des Impfstoffs ist mit im Median zwei Monaten im Hinblick auf die Sicherheit (und offenbar noch etwas weniger hinsichtlich der Effektivität) bislang sehr kurz. Viele Fragen bleiben daher derzeit offen, beispielsweise wie groß und sicher der präventive Effekt bei schweren Erkrankungen ist, wie lange der Schutz anhält, ob auch asymptomatische Infektionen gemindert werden und ob es bislang unerkannte schwerwiegende Risiken gibt. Angesichts der außergewöhnlichen Situation halten wir die Anwendung von BNT162b2 nach entsprechender Aufklärung aber für gerechtfertigt.

(R = randomisierte Studie)
1EMA: Pressemitteilung vom 15. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=aave
2LIESE, P.: Pressemitteilung vom 15. Dez. 2020
3YOUNG, K.D.: Medscape vom 10. Dez. 2020
4Paul-Ehrlich-Institut (PEI): Fragen und Antworten zu SARS-CoV-2/ COVID-19, Stand 3. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=ript
5WOLFF, J.A. et al.: Science 1990; 247: 1465-8
6LIU, M.A.: Vaccines (Basel) 2019; 7: 37 (20 Seiten)
7MARUGGI, G. et al.: Mol. Ther. 2019; 27: 757-72
8FIEDLER, K. et al.: Recent Results Cancer Res. 2016; 209: 61-85
9MHRA: Information for UK Healthcare Professionals, Stand 10. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=aupt
10RKI: Fragen und Antworten zu COVID-19 und Impfen, Stand 2. Nov. 2020; http://www.a-turl.de/?k=atts
11NAIK, R., PEDEN, K.: Curr. Top. Microbiol. Immunol.; online publ. am 8. Juli 2020 (19 Seiten); https://doi.org/10.1007/82_2020_220
R12POLACK, F.P. et al.: N. Engl. J. Med., online publ. am 10. Dez. 2020; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577
13FDA: Briefing Document, 10. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=enje
14Pfizer: Studienprotokoll, undatiert; http://www.a-turl.de/?k=ecki
15RODRIGUEZ-MOLINERO, A. et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 2013; 61: 2238-40
16MAMASE, E.: BMJ 2020; 371: m4780 (1 Seite)
17MHRA: Pressemitteilung vom 9. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=artm
18LIESE, P.: Schreiben vom 27. Nov. 2020

© 2020 arznei-telegramm, publiziert am 18. Dezember 2020

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