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Im Blickpunkt

IMPFSTOFFE GEGEN COVID-19
... Anlass zur Hoffnung oder unkalkulierbares Risiko?

Am 30. Januar 2020 stufte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) den Ausbruch von Erkrankungen an COVID-19 als gesundheitliche Notlage internationaler Tragweite ein und am 11. März 2020 als Pandemie. Kontaktbeschränkungen und mehr oder weniger weitreichende Schließungen ganzer Geschäftszweige (Lockdown) prägen seither das Leben in vielen Ländern. Bei Redaktionsschluss sind weltweit mehr als 70 Mio. Infektionen mit SARS-CoV-2 und über 1,6 Mio. Todesfälle in Verbindung mit dem neuen Coronavirus dokumentiert.1

Im November 2020 wurden für zwei Impfstoffe die Ergebnisse der primären Analyse ihrer Phase-III-Studien per Pressemitteilung veröffentlicht: Die von BioNTech und Pfizer entwickelte Vakzine BNT162b2 bietet demnach nach zweimaliger Immunisierung einen 95%igen Schutz vor symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen jeglichen Schweregrads (primärer Endpunkt; 8 versus 162 unter Plazebo).2 Bei über 65-Jährigen wird die Wirksamkeit mit mehr als 94% angegeben. Zudem treten in der Studie von insgesamt 10 schweren COVID-19-Erkrankungen 9 in der Plazebogruppe auf (ausführliche Bewertung von BNT162b2 siehe Seite 92).2 Der Impfstoff mRNA-1273 von Moderna soll – ebenfalls nach zwei Dosierungen – 94% aller symptomatischen Infektionen verhindern (primärer Endpunkt; 11 vs. 185 unter Plazebo) sowie zu 100% vor schweren Erkrankungen schützen (0 vs. 30).3

Für beide Vakzinen wurde in der EU inzwischen ein Antrag auf bedingte Zulassung gestellt, eine Entscheidung des europäischen Arzneimittelausschusses CHMP könnte am 21. Dezember (BNT162b2)4 bzw. soll spätestens am 12. Januar (mRNA-1273)5 fallen. Als erstes Land hat am 2. Dezember Großbritannien dem BioNTech/Pfizer-Impfstoff eine nationale Notfallzulassung erteilt.6 Auch in Kanada und den USA wurde BNT162b2 inzwischen notfallmäßig zugelassen.7,8 Über den Impfstoff von Moderna soll in den USA am 17. Dezember (also nach Drucklegung dieses a-t) beraten werden.9

Das beispiellose Tempo der Impfstoffentwicklung – üblicherweise dauert diese oft 15 Jahre und mehr10 – weckt einerseits die Hoffnung auf eine Eindämmung der Pandemie und eine Rückkehr in den normalen Alltag,11 auch wenn der Weg dahin noch lang sein dürfte. Es hat aber auch Verunsicherung hervorgerufen: Wie konnten gleich mehrere Impfstoffe in so kurzer Zeit entwickelt werden, und welche Risiken sind damit verbunden?

Faktoren, die zur raschen Entwicklung beigetragen haben

Dass bereits nach wenigen Monaten mehrere Impfstoffe in Phase-III-Studien getestet werden bzw. kurz vor der Zulassung stehen, hat mehrere Gründe. Zum einen war aus früheren präklinischen Untersuchungen zu den Coronaviren SARS (schweres akutes Atemwegssyndrom) und MERS (Middle East Respiratory Syndrome) das so genannte Spike-Protein, das für die Bindung der Viren an den Rezeptor der Wirtszelle verantwortlich ist, schon als geeignetes Antigen bekannt.10,12 Es ist auch kein Zufall, dass die beiden am weitesten fortgeschrittenen Vakzinen eine Nukleinsäure-basierte Impfstoffplattform haben – sowohl BNT162b2 als auch mRNA-1273 sind mRNA-Impfstoffe, verwenden also Teile der Erbinformation von SARS-CoV-2 in Form von Boten (messenger [m])-RNA – da diese relativ einfach entworfen und rasch in großen Mengen produziert werden können.13,14 Ähnliches gilt für Vektor-basierte Impfstoffe, die aus Trägerviren bestehen, die in ihrem Genom den Bauplan für das Impfantigen in Form von DNA enthalten und von denen mehrere – z.B. von AstraZeneca (AZD1222) oder Janssen (JNJ-78436735) – ebenfalls bereits in Phase-III-Studien geprüft werden. Zudem können bei genbasierten Vakzinekandidaten, bei denen tierexperimentelle Sicherheitsdaten für ähnliche Plattformimpfstoffe vorliegen (z.B. auf Basis derselben Technologieplattform, aber gegen andere Erreger gerichtet und daher mit genetischer Information für andere Antigene), wesentliche Teile der präklinischen Testung parallel zur klinischen Phase-I/IIa-Prüfung stattfinden.10,15,16

Klinische Prüfungen, die sonst meist nacheinander erfolgen, werden bei der Entwicklung der SARS-CoV-2-Impfstoffe kombiniert (z.B. als Phase-I/II-Studie), um unter anderem die Rekrutierung der Teilnehmer zu bündeln.17 Darüber hinaus werden Phase-III-Studien bereits gestartet, sobald Zwischenanalysen der Daten aus Phase-I- und -II-Untersuchungen vorliegen, sodass sich die Prüfungsphasen überlappen.10

Ermöglicht wird die beschleunigte Prüfung der Kandidaten von Seiten der Behörden durch eine schnellere wissenschaftlich-regulatorische Beratung und raschere Genehmigungsverfahren,17,18 indem beispielsweise mehr Personal eingesetzt wird.19 Zudem können die Hersteller bereits während der laufenden klinischen Studien Daten zur Vorab-Bewertung durch die europäische Arzneimittelbehörde EMA einreichen (und eventuelle Fragen klären), was die spätere – ebenfalls beschleunigte – Bearbeitung des eigentlichen Zulassungsantrags verkürzt (so genanntes Rolling Review).17,18

Die Phase-III-Studien der beiden Impfstoffkandidaten, für die jetzt in Europa eine bedingte Zulassung beantragt wurde, sind mit mehr als 43.000 (BNT162b2)2 bzw. 30.000 (mRNA-1273)3 Teilnehmern vergleichsweise groß. Als primärer Endpunkt werden, wie von EMA und US-amerikanischer Arzneimittelbehörde (FDA) vorgesehen, symptomatische SARS-CoV-2-Infektionen jeglichen Schweregrads geprüft.20,21* Da die Erkrankungszahlen weltweit seit Monaten stark steigen, wurden die für die primäre Analyse gemäß statistischer Kalkulation als notwendig errechneten Fallzahlen von 164 bei der BioNTech/Pfizer-Vakzine22 und 151 beim Moderna-Impfstoff23 rasch erreicht.

*Die FDA nennt alternativ primär auch symptomatische plus asymptomatische SARS-CoV-2-Infektionen.21

Schließlich hat auch die massive finanzielle Förderung die Impfstoffentwicklung vorangetrieben, beispielsweise durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung, die auch eine frühzeitige Ausweitung der Herstellungs- und Abfüllkapazitäten umfasst, um eine schnellere Lieferfähigkeit nach der Zulassung zu ermöglichen.24-26 Aus diesem Grund produzieren mehrere Firmen ihre Impfstoffe bereits seit Monaten großtechnisch, während die Erprobung noch läuft (vgl. a-t 2020; 51: 71-2).10,26

Bedenken im Hinblick auf die Sicherheit

Voraussetzung für eine Zulassung von COVID-19-Impfstoffen sind in den USA ein medianes Follow-up von mindestens zwei Monaten nach der letzten Impfdosis27 und in der EU Sicherheitsdaten für mindestens sechs Wochen nach Immunisierung.20 Die zu erwartenden Zulassungen der beiden SARS-CoV-2-Vakzinen (und ebenso die weiterer Kandidaten) basieren daher auf einer sehr kurzen Nachbeobachtungszeit. Impfassoziierte Störwirkungen manifestieren sich in der Regel jedoch innerhalb der ersten (vier) bis sechs Wochen.20,28,29 Ein Follow-up von zwei Monaten sollte es daher ermöglichen, potenzielle unerwünschte Ereignisse einschließlich immunvermittelter Erkrankungen zu identifizieren.28,29 Dennoch verlangt beispielsweise die FDA für eine reguläre Impfstoffzulassung üblicherweise und auch bei COVID-19-Impfstoffen, dass die Studienteilnehmer mindestens sechs Monate lang im Hinblick auf schwerwiegende und andere medizinisch behandelte unerwünschte Ereignisse beobachtet werden.21 Dass einige der derzeit geprüften Impfstoffkandidaten – einschließlich der beiden mRNA-Vakzinen, für die jetzt die Zulassung beantragt wird bzw. gerade erfolgte – auf neuen Plattformtechnologien basieren, die bislang in keinem zugelassenen Impfstoff verwendet werden, könnte nach Einschätzung von Mitarbeitern der Behörde sogar ein noch längeres Follow-up begründen. Aufgrund der breiten historischen Erfahrungen mit unerwünschten Ereignissen nach Immunisierungen, des Bedarfs eines Impfstoffs, um der Pandemie zu begegnen, und der für eine positive Nutzen-Schaden-Bewertung erforderlichen Effektivität halten sie die für eine notfallmäßige Autorisierung von COVID-19-Vakzinen auf zwei Monate verkürzte Nachbeobachtungszeit jedoch für gerechtfertigt.28

Die rasche millionenfache Anwendung eines neuen Impfstoffs erhöht das Risiko, dass von seltenen zuvor nicht bekannten Schadwirkungen gleich zahlreiche Anwender betroffen sind (vgl. a-t 2019; 50: 103-5). Andererseits fallen sehr seltene unerwünschte Effekte überhaupt nur bei breiter Anwendung auf.30,31 Aber auch mit Krankheiten, die rein zufällig in zeitlichem Zusammenhang mit der Impfung auftreten, ist in dieser Situation zu rechnen.31,45 Eine engmaschige aktive Sicherheitsüberwachung soll potenzielle neue Risikosignale aufdecken – in Europa müssen die Hersteller beispielsweise ein Jahr lang monatlich über Wirksamkeit und Sicherheit Bericht erstatten, und in Deutschland und den USA sind unter anderem eine Smartphone-gestützte aktive Überwachung Geimpfter sowie mehrere Beobachtungsstudien geplant.25,29,32-34

Bei den beiden mRNA-Impfstoffen, für die jetzt in der EU die Zulassung beantragt wurde, sollen laut Pressemitteilungen der Hersteller bislang keine schwerwiegenden Sicherheitsbedenken festgestellt worden sein.2,3 Die FDA hat bei ihrer Bewertung der BioNTech/Pfizer-Vakzine ebenfalls keine Sicherheitsrisiken identifiziert29 und auch die für diesen Impfstoff inzwischen vorliegende vollständige Publikation der Phase-II/III-Studie22 lässt keine solchen erkennen.

Als speziell zu prüfende theoretische Risiken werden bei SARS-CoV-2-Impfstoffen eine durch die Impfung hervorgerufene verstärkte respiratorische Erkrankung (enhanced respiratory disease [ERD]) sowie die Bildung infektionsverstärkender Antikörper (antibody dependent enhancement [ADE]) erachtet.15 Solche Effekte sind im Tierversuch nach natürlicher Infektion mit oder Impfung gegen andere Coronaviren einschließlich einiger Impfstoffkandidaten gegen das SARS-Coronavirus beschrieben10,15,21 und auch von anderen Impfstoffen bekannt, beispielsweise einer inaktivierten Vakzine gegen das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV).15,35 Bei der Entwicklung von SARS-CoV-2-Impfstoffen wurde eine Antikörper-bedingte Infektionsverstärkung bislang nicht beobachtet.15 Die FDA sieht zudem beim mRNA-Impfstoff BNT162b2 derzeit keinen Hinweis auf eine ERD, sondern die Daten weisen – zumindest innerhalb des bisherigen Beobachtungszeitraums – eher auf einen Schutz vor schweren COVID-19-Erkrankungen.29

Bedenken, dass die in mRNA-Impfstoffen verwendete Erbinformation des Virus in das menschliche Genom integriert werden könnte, werden von verschiedenen Experten einschließlich Mitarbeitern der FDA,13 dem Robert Koch-Institut (RKI)36 und dem Präsidenten des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), Klaus CICHUTEK,37 als unbegründet erachtet: Die nach intramuskulärer Injektion in das Zytoplasma von Muskel- und Immunzellen aufgenommene einsträngige mRNA müsste dafür zum einen in den Zellkern gelangen und darüber hinaus durch spezielle Enzyme, die in menschlichen Körperzellen nicht vorkommen, in DNA umgeschrieben werden.13,36,37 Selbst bei Personen, die mit einem Retrovirus wie HIV infiziert sind und daher zumindest theoretisch die erforderlichen Enzyme besitzen könnten, gilt das Risiko einer Integration als „extrem unwahrscheinlich“.38

Bedenken im Hinblick auf den Nutzen

Der in den Phase-III-Studien der beiden mRNA-Impfstoffe sowie beispielsweise auch bei der Vakzine AZD1222 von AstraZeneca gewählte primäre Endpunkt, symptomatische SARS-CoV-2-Infektionen jeglichen Schweregrades,22,23,39 wird zum Teil heftig kritisiert.z.B.40 Gefordert wird, dass primär der Einfluss auf schwere Verläufe – Krankenhauseinweisung, Intensivbehandlung oder Tod – geprüft wird, auch wenn eingeräumt wird, dass diese Ereignisse nur bei einem kleinen Teil der COVID-19-Erkrankungen vorkommen und daher selbst in großen Studien mit 30.000 Probanden und mehr nur bei sehr wenigen Patienten auftreten würden.40 Schwere Erkrankungen werden in den Studien aber als sekundärer Endpunkt berücksichtigt und die bisherigen Ergebnisse deuten – bei wie erwartet kleinen Fallzahlen – auf einen schützenden Effekt von BNT162b2 und mRNA-1273 hin (siehe auch Seite 92).3,22,29 Einige Wochen zusätzliche Nachbeobachtungszeit hätten hier aber zumindest bei der BioNTech/Pfizer-Vakzine vermutlich für mehr Klarheit gesorgt.

Bemängelt wird zudem, dass nicht die Verhinderung von asymptomatischen Infektionen und Übertragbarkeit untersucht werden.40,41 Dies hätte mindestens wöchentliche Nasen-Rachen-Abstriche erfordert, was angesichts der Größe der Studien sehr aufwändig gewesen wäre. Beim Impfstoff AZD1222 testet sich immerhin ein Teil der Probanden regelmäßig selbst,39 aussagekräftige Ergebnisse liegen aber noch nicht vor. BioNTech/Pfizer prüfen einen Einfluss ihrer Vakzine auf asymptomatische Infektionen mittels Analyse der Serokonversionsrate bei einem nicht durch die Impfung induzierten Antikörper.42 Ergebnisse sollen zu einem späteren Zeitpunkt veröffentlicht werden.22

Ob zumindest einige der SARS-CoV-2-Impfstoffe auch asymptomatische Infektionen mit dem Virus verringern oder stoppen, ist derzeit offen. PEI-Chef CICHUTEK geht nicht von einer bisweilen geforderten41 „sterilen Immunität“ aus, also der vollständigen Verhinderung von Infektionen – die es laut RKI-Präsident Lothar WIELER „quasi nicht geben“ soll – aber von einer verringerten Ansteckungsgefahr.42 Ein Impfschutz vor Erkrankungen kann nicht nur durch die Verhinderung einer Infektion erreicht werden, sondern auch durch eine Reduktion der Virusausbreitung im Impfling.43 Dies könnte Menge und Dauer der Virusausscheidung mindern10 und würde Transmissionen weniger wahrscheinlich machen.43

Zu den offenen Fragen gehört auch die Dauer des Impfschutzes.10 Nach Einschätzung der FDA reicht ein medianes Follow-up von zwei Monaten gerade eben aus, um einigermaßen sicher sein zu können, dass der Schutz wahrscheinlich mehr als nur kurzzeitig ist. Ob der präventive Effekt der BioNTech/Pfizer-Vakzine in den nächsten Monaten nachlässt und ob dies das Risiko einer verstärkten Erkrankung (ERD) erhöht, soll nach Markteinführung weiter untersucht werden.29

Aufgrund der zumindest anfänglichen Knappheit der SARS-CoV-2-Impfstoffe sollen zunächst unter anderem Personen mit einem besonders hohen Risiko für einen schweren Verlauf – Menschen über 80 Jahre und Bewohner von Senioren- und Pflegeheimen – immunisiert werden.36 Die BioNTech/Pfizer-Vakzine wurde zwar auch bei Älteren geprüft – 21% der Studienteilnehmer waren mindestens 65 Jahre alt –, aber lediglich 4% 75 Jahre und älter.22 Für letztere ist bislang nur ein numerischer Vorteil gezeigt (siehe Seite 92). Daten zur Anwendung bei Kindern, Schwangeren und Immunsuppression sollen erst noch erhoben werden.22

Angesichts der kurzen Nachbeobachtungszeit ist es extrem wichtig, dass die Studienteilnehmer auch nach der Zulassung – die ja keine reguläre, sondern eine bedingte bzw. notfallmäßige ist – so lange wie möglich und ethisch vertretbar in ihren Gruppen verbleiben, um weitere Daten zu Sicherheit und Nutzen generieren zu können.44,45 Die EMA empfiehlt, dass auch bei Vorliegen einer bedingten Zulassung die Teilnehmer in ihren jeweiligen Gruppen nach Abschluss der Immunisierung mindestens ein Jahr lang beobachtet werden.20 Die FDA sieht die Verfügbarkeit eines COVID-19-Impfstoffs basierend auf einer Notfall-Genehmigung ebenfalls nicht als Anlass, das verblindete Follow-up in laufenden Studien sofort zu stoppen oder der Plazebogruppe die Vakzine anzubieten.29 Auch nach Einschätzung mehrerer Experten besteht angesichts der zumindest anfänglichen Knappheit der Vakzinen, die zunächst nur für einen begrenzten, streng priorisierten Teil der Bevölkerung verfügbar sein werden, für die Hersteller keine ethische Verpflichtung, Plazeboanwender zu entblinden und ihnen den Impfstoff anzubieten, bevor dieser außerhalb der Studie für sie empfohlen wird.44,45 Das gilt auch für laufende Studien mit anderen Impfstoffkandidaten.45 Die Probanden dürfen andererseits aber darauf vertrauen, dass ihnen Informationen, die für ihre weitere Teilnahme wichtig sein können, mitgeteilt werden und dass sie das Recht haben, ihr Mitwirken jederzeit beenden zu können.44

BioNTech/Pfizer planen, Teilnehmern ab 16 Jahren, für die lokale oder nationale Empfehlungen eine Impfung vorsehen, auf Nachfrage eine Entblindung und Immunisierung im Rahmen der Studie anzubieten, ebenso allen Plazeboanwendern, die nach der zweiten Dosis sechs Monate lang nachbeobachtet wurden. Sie alle sollen anschließend weitere 18 Monate nachverfolgt werden.34 Selbst wenn die Verfügbarkeit der ersten Impfstoffe die geplante Fortsetzung der Phase-III-Studien dieser Präparate weniger stark beeinträchtigen sollte als befürchtet, müssen auch entsprechende Studien anderer Impfstoffkandidaten fortgeführt werden, da zur Bekämpfung der Pandemie mehrere – möglicherweise insgesamt oder für bestimmte Personengruppen oder Regionen bessere bzw. geeignetere – Impfstoffe dringend benötigt werden.10,45

Wichtig wird nach Einführung der ersten COVID-19-Impfstoffe zum einen eine umfassende Aufklärung der zu Impfenden im Hinblick auf die vorliegenden Daten zu Nutzen und Sicherheit sein – einschließlich der beobachteten auffälligen Reaktogenität der mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer (siehe Seite 92) wie offenbar auch von Moderna3 – sowie zu den Punkten, über die derzeit noch Unsicherheit besteht, beispielsweise den Effekt auf schwere Erkrankungen, und den offenen Fragen wie der Dauer des Schutzes vor symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen. Genauso wichtig ist es aber auch, deutlich zu machen, dass nichtpharmakologische Maßnahmen zum Schutz vor einer Infektion – Abstand, Händehygiene, Maske tragen, Lüften und ggf. Kontaktbeschränkungen – noch mindestens mehrere Monate fortgeführt werden müssen, je nachdem, wie schnell die Immunisierungen durchgeführt werden können und ob und in welchem Ausmaß dadurch die Übertragbarkeit gemindert wird.

(R = randomisierte Studie)
1WHO: Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard, Stand 16. Dez. 2020; https://covid19.who.int
2BioNTech/Pfizer: Pressemitteilung vom 18. Nov. 2020; http://www.a-turl.de/?k=ohlm
3Moderna: Pressemitteilung vom 30. Nov. 2020; http://www.a-turl.de/?k=elit
4EMA: Pressemitteilung vom 15. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=aave
5EMA: Pressemitteilung vom 1. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=emse
6MHRA: Pressemitteilung vom 2. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=ulko
7Health Canada: Pressemitteilung vom 9. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=aupe
8FDA: Pressemitteilung vom 11. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=dorf
9FDA: Pressemitteilung vom 30. Nov. 2020; http://www.a-turl.de/?k=lber
10KRAMMER, F.: Nature 2020; 586: 516-27
11ZYLKA-MENHORN, V.: Dt. Ärztebl. 2020; 117: A2042-3
12HEATON, P.M.: N. Engl. J. Med. 2020; 383: 1986-8
13NAIK, R., PEDEN, K.: Curr. Top. Microbiol. Immunol.; online publ. am 8. Juli 2020 (19 Seiten); https://doi.org/10.1007/82_2020_220
14FULLER, D.H., BERGLUND, P.: N. Engl. J. Med. 2020; 382: 2469-71
15WAGNER, R. et al. (PEI): Dt. Ärztebl. 2020; 117: 1810-3
16International Coalition of Medicines Regulatory Authorities u.a.: Summary Report, Workshop vom 18. März 2020; http://www.a-turl.de/?k=oser
17Paul-Ehrlich-Institut (PEI): Fragen und Antworten zu SARS-CoV-2/COVID-19, Stand 3. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=ript
18EMA: Pressemitteilung vom 4. Mai 2020; http://www.a-turl.de/?k=rfur
19CICHUTEK, K. (PEI) in BMG: Zusammen gegen Corona live, 5. Dez. 2020; zu finden unter http://www.a-turl.de/?k=ingl
20EMA: Considerations on COVID-19 vaccine approval, 16. Nov. 2020; http://www.a-turl.de/?k=olof
21FDA: Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19, Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=tger
R22POLACK, F.P. et al.: N. Engl. J. Med., online publ. am 10. Dez. 2020; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577
23Moderna: Studienprotokoll, Stand Aug. 2020; http://www.a-turl.de/?k=ettu
24Bundesministerium für Bildung und Forschung: Richtlinie für ein Sonderprogramm zur Beschleunigung von Forschung und Entwicklung dringend benötigter Impfstoffe gegen SARS-CoV-2, 11. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=othk
25Bundesministerium für Gesundheit u.a.: Nationale Impfstrategie COVID-19, Stand 6. Nov. 2020; http://www.a-turl.de/?k=otri
26vfa: Impfstoffe zum Schutz vor der Coronavirus-Infektion COVID-19, Stand 16. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=ogee
27FDA: Emergency Use Authorization for Vaccines to Prevent COVID-19, Okt. 2020; http://www.a-turl.de/?k=pgan
28KRAUSE, P.R., GRUBER, M.F.: N. Engl. J. Med. 2020; 383: e107 (3 Seiten)
29FDA: Briefing Document, 10. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=enje
30GOODMAN, J.L. et al.: JAMA 2020; 324: 2027-8
31FARRAR, J., in SIMMANK, J., KUPFERSCHMIDT, K.: Zeit Online vom 7. Dez. 2020
32COOKE, E. (EMA), in ETTEL, A.: Welt vom 9. Dez. 2020, Seite 10
33POHL, D.: Tagesspiegel.de vom 13. Nov. 2020
34FDA: Review Memorandum, 13. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=aarw
35ARVIN, A.M. et al.: Nature 2020; 584: 353-63
36RKI: Fragen und Antworten zu COVID-19 und Impfen, Stand 15. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=atts
37CICHUTEK, K., in DÖRHÖFER, P.: Frankfurter Rundschau vom 2. Dez. 2020, Seite 2
38LIU, M.A.: Vaccines (Basel) 2019; 7: 37 (20 Seiten)
R39VOYSEY, M.: Lancet, online publ. am 8. Dez. 2020; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1
40DOSHI, P.: BMJ 2020; 371: m4037 (4 Seiten)
41Arzneimittelbrief 2020; 54: 85 (12 Seiten)
42Dt. Ärztebl. online vom 5. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=rebs
42Pfizer: Studienprotokoll, undatiert; http://www.a-turl.de/?k=ecki
43Gesellschaft für Virologie: Stellungnahme vom 8. Okt. 2020; http://www.a-turl.de/?k=osia
44GOODMAN, S.: Considerations for placebo-controlled trial design if an unlicensed vaccine becomes available; Präsentation, VRBPAC-Treffen zu BNT162b2 vom 10. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=rulb
45WHO Ad Hoc Expert Group on the Next Steps for Covid-19 Vaccine Evaluation: N. Engl. J. Med., online publ. am 2. Dez. 2020; https://doi.org/10.1056/NEJMp2033538

© 2020 arznei-telegramm, publiziert am 18. Dezember 2020

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