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Neu auf dem Markt

BAMLANIVIMAB GEGEN COVID-19?

Für rund 400 Millionen Euro hat Deutschland 200.000 Dosierungen neutralisierender monoklonaler Antikörper gegen SARS-CoV-2 gekauft: Bamlanivimab von Eli Lilly, das in bestimmten Kliniken bereits verfügbar ist, sowie die Kombination Casirivimab plus Imdevimab von Regeneron, die erst später erhältlich sein soll.1,2* Bislang sind die Arzneimittel nicht zugelassen und dürfen nur von spezialisierten Ärztinnen und Ärzten in Krankenhäusern oder Krankenhausambulanzen angewendet werden.2 Ähnlich wie der hochdosierte Grippe-Impfstoff FLUZONE HIGH-DOSE QUADRIVALENT (a-t 2020; 51: 81-2) werden sie vom Bundesministerium für Gesundheit auf Basis der Medizinischer Bedarf Versorgungssicherstellungsverordnung (MedBVSV) in Verkehr gebracht. Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) hatte für die Antikörper festgestellt, „dass ihre Qualität gewährleistet ist und ihre Anwendung nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis zur Vorbeugung oder Behandlung von COVID-19 erwarten“ ließe. 2

*Auf Casirivimab und Imdevimab planen wir bei Verfügbarkeit einzugehen.

Bamlanivimab darf gemäß Fachinformation bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg angewendet werden, deren COVID-19-Erkrankung mit milden bis moderaten Symptomen verläuft und die Risikofaktoren für einen schweren Verlauf aufweisen. Zu den konkret benannten Risikofaktoren gehören unter anderem Alter über 60 Jahre, Übergewicht, kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich Hypertonie sowie Immunsuppression. Der vollständig humane monoklonale IgG-1-Antikörper wird innerhalb von drei Tagen nach positivem SARS-CoV-2-Test und innerhalb von zehn Tagen nach Symptombeginn einmalig in einer Dosierung von 700 mg intravenös infundiert. Er richtet sich gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2 und soll dessen Bindung an humane Angiotensin-Converting-Enzym-2 (ACE2)-Rezeptoren blockieren und darüber den Eintritt der Viren in die Zellen und deren Replikation verhindern (siehe auch Seite a-t 2021; 52: 14-5).3

Die Beurteilung der Wirksamkeit beruht auf einer randomisierten doppelblinden Phase-II-Studie (BLAZE-1)4,5 mit 465 ambulant behandelten Erwachsenen mit milder (77%) oder mittelschwerer (23%) COVID-19-Erkrankung und positivem SARS-CoV-2-Test innerhalb von drei Tagen vor Infusionsbeginn. Sie erhalten in vier Gruppen einmalig entweder den Antikörper in der jetzt empfohlenen Dosierung von 700 mg, die nicht vorgesehenen Dosierungen von 2.800 mg, 7.000 mg oder 0,9%ige Kochsalzlösung als Plazebo.** 12% sind mindestens 65 Jahre alt. Primärer Endpunkt ist die Änderung der Viruslast innerhalb von elf Tagen im nasopharyngealen Abstrich, gemessen mittels PCR. Hier findet sich kein signifikanter Unterschied gegenüber Plazebo.5 In der Fachinformation3 wird dies allerdings nicht erwähnt. Zum klinischen Nutzen wird dort selektiv einer von mehreren klinischen sekundären Endpunkten angeführt: Hospitalisierung oder Aufsuchen einer Notaufnahme innerhalb von vier Wochen im Zusammenhang mit COVID-19, in dem sich laut Studienpublikation5 jedoch für 700 mg Bamlanivimab nur numerisch ein Vorteil ergibt (1% vs. 6% unter Plazebo, p = 0,09). Das gilt auch für eine erst nachträglich geplante Analyse von Hochrisikopatienten (hier anders als in der Fachinformation definiert als mindestens 65 Jahre alt oder Body-Mass-Index ab 35 kg/ m²: 2,7% [1 von 37] versus 13,5% [7 von 52] unter Plazebo; p = 0,13).5 Hinreichende Nutzenbelege lassen sich hieraus aus unserer Sicht nicht ableiten.

**Eine weitere Gruppe mit zusätzlich 114 Patienten wird erst in einem späteren Zeitraum randomisiert und mit einer Kombination aus Bamlanivimab plus Etesevimab, einem weiteren neutralisierenden Antikörper, behandelt.5

Eine an hospitalisierten Patienten von den US-amerikanischen National Institutes of Health durchgeführte Studie zur einmaligen Infusion von 7.000 mg Bamlanivimab wurde wegen Nutzlosigkeit vorzeitig beendet. Schwere, schwerwiegende bzw. lebensbedrohliche unerwünschte Ereignisse oder Tod werden hier unter dem Antikörper numerisch häufiger beobachtet als unter Plazebo – sowohl innerhalb der ersten fünf Tage (19% vs. 14%) als auch innerhalb von vier Wochen (23% vs. 20%). Auch die Mortalität nimmt numerisch zu (6% vs. 3%).6 Entsprechend warnt die Fachinformation vor Anwendung bei Patienten, die aufgrund von COVID-19 hospitalisiert sind, eine Sauerstofftherapie erhalten oder zusätzlichen Sauerstoffbedarf aufweisen.3

Unerwünschte Wirkungen sind unter der empfohlenen Dosierung insgesamt nicht häufiger als unter Plazebo (23% vs. 27%). Schwerwiegende Ereignisse, die nicht mit der SARS-CoV-2-Infektion verbunden oder die nach Einschätzung des Prüfarztes auf Bamlanivimab zurückzuführen sind, kommen in BLAZE-1 unter dem Antikörper allein nicht vor. Überempfindlichkeitsreaktionen betreffen insgesamt 2% in den Bamlanivimab-Gruppen vs. 1% unter Plazebo.5 Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA listet in ihren Unterlagen zur dortigen Notfallzulassung im November 2020 drei schwerwiegende Infusionsreaktionen unter Dosierungen über 700 mg (Atemnot und Rötung; Schwellung an Auge und Hals sowie Nasenlaufen; Temperaturanstieg, Schüttelfrost, Kopf- und Körperschmerz) unter dem Antikörper aus anderen klinischen Studien.7 Die einstündige Infusion muss überwacht werden, damit Infusions- oder allergische Reaktionen umgehend behandelt werden können.3 Das US-amerikanische Datenblatt fordert zudem eine Überwachung für mindestens eine Stunde nach Infusionsende.8

RNA aus nasopharyngealen Abstrichen der Patienten innerhalb von 25 Tagen nach der Therapie wurde auf Resistenzen geprüft. Gesucht wurde nach Virusvarianten mit Änderungen an drei Aminosäure-Positionen in der Rezeptor-bindenden Domäne, die in vitro mit geringerer Neutralisierung verbunden sind. Zum Teil werden resistente Varianten unter Bamlanivimab häufiger als unter Plazebo beobachtet. Theoretisch könnten resistente Varianten mit Therapieversagen sowie mit erhöhter Übertragbarkeit einhergehen.7 Das US-amerikanische Datenblatt weist explizit darauf hin, dass auch nach der Behandlung Selbstisolation und Maßnahmen zur Infektionskontrolle notwendig sind.8 Zudem könnte die Anwendung die endogene Immunabwehr abschwächen und die Patienten empfindlicher für Reinfektionen machen.3

Mit Bamlanivimab steht ausgewählten Zentren ein derzeit nicht zugelassener neutralisierender monoklonaler Antikörper zur einmaligen Infusion bei Patienten mit COVID-19 und leichten bis moderaten Beschwerden, aber Risikofaktoren für einen schweren Verlauf zur Verfügung.

Der Nutzen des Antikörpers ist nicht belegt. Schwerwiegende Infusionsreaktionen sind unter höherer als der empfohlenen Dosierung beschrieben. Bildung von Resistenzen ist möglich und das Risiko für Reinfektion nach der Behandlung könnte zunehmen. Aus unserer Sicht sollte die Anwendung nur innerhalb klinischer Studien erfolgen.

(R = randomisierte Studie)
1WILHELM, L.: Spahn ordert 200.000 Dosen Antikörper-Medikamente. ZDFheute, 24. Jan. 2021; http://www.a-turl.de/?k=tuve
2Paul-Ehrlich-Institut: FAQ Coronavirus und COVID-19 (Abschnitt „Monoklonale Antikörper“), Zugriff 15. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=abbe
3Paul-Ehrlich-Institut: Fachinformation Bamlanivimab, Jan. 2021; http://www.a-turl.de/?k=arow
R4CHEN, P. et al.: N. Engl. J. Med. 2021; 384: 229-37
R5GOTTLIEB, R.L. et al.: JAMA, online publ. am 21. Jan. 2021; https://doi.org/10.1001/jama.2021.0202 (13 Seiten)
R6ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group: N. Engl. J. Med., online publ. am 22. Dez. 2020; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2033130 (10 Seiten)
7FDA: Emergency Use Authorization for Bamlanivimab, Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=ttfe
8FDA: Fact Sheet Bamlanivimab, Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=arie

© 2021 arznei-telegramm, publiziert am 19. Februar 2021

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