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THERAPIE DES ALTERSDIABETES (TYP II) -
WAS IST GESICHTERT?

In Deutschland leiden 7% der Erwachsenen an nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus (Typ II, Altersdiabetes). Viele sind bei Diagnosestellung älter als 70 Jahre, nur jeder Zehnte unter 50.1 Genetische Faktoren spielen eine Rolle: Etwa jeder zweite Angehörige ersten Grades von Typ-II- Diabetikern erkrankt im Laufe seines Lebens ebenfalls.2 Bewegungsarmut und Übergewicht im Erwachsenenalter erhöhen die Gefährdung.3,4

Beim Typ-II-Diabetes reagieren die Betazellen des Pankreas nicht ausreichend auf steigende Blutzuckerspiegel (veränderte Insulinsekretion). Zusätzlich nimmt die Insulin-vermittelte Glukoseaufnahme in Muskulatur und Fettgewebe ab (periphere Insulinresistenz), während in der Leber trotz bestehender Hyperglykämie mehr Glukose gebildet wird.5

SPÄTFOLGEN: Zunehmende Gefäßschäden komplizieren den Verlauf. Direkte Toxizität der Glukose, Anhäufung sogenannter glykosilierter Endprodukte beziehungsweise ein veränderter Abbau des Blutzuckers über Sorbitol könnte zu den Langzeitfolgen beitragen.5 Die Folgen mikroangiopathischer Komplikationen - vor allem Erblindung und Nierenversagen im Zuge diabetischer Retino- bzw. Nephropathie - hängen wesentlich von der Dauer der Zuckerkrankheit und dem Ausmaß der Hyperglykämie ab. Bei Diagnosestellung weist mindestens jeder fünfte Altersdiabetiker bereits Schäden auf. Etwa ebenso viele entwickeln innerhalb von 20 Jahren eine proliferative Retinopathie bzw. fortschreitende Niereninsuffizienz.6

Die Gesamtprognose hängt vor allem von Veränderungen an den großen Gefäßen ab. Die Makroangiopathie gleicht klinisch prinzipiell der Arteriosklerose des Nicht-Zuckerkranken, entsteht jedoch früher und ausgeprägter: Herz-Kreislauf-Erkrankungen kommen zwei- bis viermal häufiger vor. Frühe Manifestation des Diabetes zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr verringert die Lebenserwartung um etwa acht Jahre. Tritt die Erkrankung nach dem 70. Lebensjahr auf, wirkt sie sich kaum auf die Lebenserwartung aus:7 Die Patienten sterben mit ihrem Diabetes, nicht an der Erkrankung. Typ-II- Zuckerkranke leiden häufig auch an Übergewicht, erhöhten Cholesterin- und Triglyzeridspiegeln sowie an Bluthochdruck - weitere Risikofaktoren der Arteriosklerose.

VORBEHALTE GEGEN ANTIDIABETIKA: Junge hoch motivierte Typ-I-Diabetiker können sich durch "Normalisierung" des Blutzuckers mit intensivierter Insulintherapie vor mikroangiopathischen Spätschäden schützen oder deren Fortschreiten aufhalten. Schwere Hypoglykämien treten dann bis zu dreimal häufiger auf.8 Bei adäquater Patientenschulung wird eine solche Zunahme schwerer Unterzuckerungen unter intensivierter Insulintherapie nicht beobachtet.9 Eine Verringerung kardiovaskulärer Komplikationen gilt als plausibel, ist jedoch nicht belegt.

Die positiven Erfahrungen lassen sich nicht einfach auf Typ-II-Diabetiker übertragen. Bei "strenger" Stoffwechselführung müssen auch sie mit Zunahme schwerer Unterzuckerungen rechnen, was bei den überwiegend alten Patienten mit Insulten, Angina pectoris und Herzinfarkten einhergehen und eventuelle positive Effekte zunichte machen könnte.10

In Deutschland werden jährlich rund 800 Millionen Tagesdosierungen oraler Antidiabetika verordnet, obwohl sich bis heute kein positiver Einfluss auf die Langzeitprognose des Typ-II-Diabetes nachweisen lässt, sondern eher negative Effekte: In der einzigen, mehr als 25 Jahre alten, prospektiven Langzeitstudie (University Group Diabetes Program, UGDP)11, die die rein diätetische Einstellung mit zwei verschiedenen Insulintherapien (starre bzw. angepasste Insulindosierungen) sowie mit dem Sulfonylharnstoff Tolbutamid (RASTINON u.a.) bezüglich klinisch relevanter Endpunkte (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Tod) vergleicht, starben unter Tolbutamid mehr Diabetiker an kardiovaskulären Ursachen als unter Plazebo (13% vs. 5%). Daher wurde dieser Studienarm gestoppt. Das erst nachträglich in die Untersuchung einbezogene Biguanid Phenformin (früher DIPAR u.a.) erhöht ebenfalls die kardiovaskuläre Sterblichkeit (13% vs. 3%).12 Insulin und Scheinmedikament unterscheiden sich nicht. Die Ergebnisse wurden wegen angeblicher methodischer Mängel vielfach angezweifelt13-15 und haben das Verschreibungsverhalten in Deutschland kaum beeinflusst.

Der Wirkmechanismus von Sulfonylharnstoffen bietet ein Erklärungsmodell für die Zunahme des kardialen Risikos: Sie schließen ATP- abhängige Kaliumkanäle an der Betazelle des Pankreas. Derartige Kaliumkanäle schützen jedoch auch die Herzmuskelzellen bei Ischämie.5 Gegen den Gebrauch von Sulfonylharnstoffen bei koronarer Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz bestehen daher Vorbehalte.

Schlüssigere Belege über Nutzen und Risiken einer Therapie mit oralen Antidiabetika oder Insulin werden von der 1977 begonnenen United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) erwartet. Diese vergleicht eine rein diätetische Senkung des Blutzuckers mit Insulin, Sulfonylharnstoffen und dem Biguanid Metformin (GLUCOPHAGE u.a.) bei unter 65jährigen Diabetikern ohne schwere Spätschäden. Nach vorveröffentlichten Daten entstehen nach einer mittleren Beobachtungszeit von neun Jahren bei jedem fünften Patienten kardiovaskuläre Komplikationen,16 ohne dass bislang ein Studienarm besonders auffällt.

Zumindest bis zur Publikation und vollen Interpretation der UKPD-Studie (erwartet für Herbst 1998) wertet einer unserer Mitherausgeber bei dieser Datenlage die Verwendung oraler Antidiabetika außerhalb randomisierter klinischer Studien als unvertretbar.17

THERAPIEZIELE: In erster Linie gilt es, pragmatisch Symptomen der Hyperglykämie vorzubeugen und die Gefahr hyper- und hypoglykämischer Komata zu senken.

Bei jüngeren Zuckerkranken wird analog zum Typ-I-Diabetes angestrebt, den Blutzucker auf nahezu normale Werte zu senken, um Mikroangiopathien zu vermeiden (Sekundärprävention). Ältere Patienten sind offenbar weniger von Diabetes-bedingter Erblindung und terminaler Niereninsuffizienz bedroht. Schränken hyperglykämische Symptome wie häufiges Wasserlassen, Durst, Abgeschlagenheit und Infektanfälligkeit ihre Lebensqualität ein, profitieren sie von der Einstellung des Blutzuckers auf mäßig erhöhte Werte (etwa 180 bis 200 mg/dl). Die Gefährdung durch Hypoglykämie bleibt dabei gering. Ob eine medikamentöse Senkung unter 180 mg/dl langfristig klinisch nützt, bleibt bis zum Abschluss der UKPD-Studie offen. Bei Frühstadien diabetischer Neuropathie wird eine strengere Blutzuckereinstellung empfohlen (a-t 8 [1993], 78).

Für die Mehrzahl zielt die Behandlung bei bestehenden diabetischen Folgeschäden auf eine Tertiärprävention ab: Verhütung der Erblindung (Laserkoagulation), von Amputationen (konsequente Fußpflege, protektives Schuhwerk) und der Dialysepflicht (Blutdruckeinstellung).

BEHANDLUNG: Eckpfeiler der Therapie sind Erlernen regelmäßiger Stoffwechselselbstkontrollen (z. B. Messung des Urinzuckers), - dem Alter angepasste - Bewegung und Reduktionsdiät.5 Bei 80% der Diabetiker lässt sich so der Blutzucker zumindest vorübergehend ausreichend senken. Ist das Therapieziel durch nicht pharmakologische Maßnahmen nach etwa sechs Wochen nicht erreicht, werden häufig zusätzlich orale Antidiabetika empfohlen.

Einige Diabetologen geben in dieser Situation Insulin den Vorzug. Das Risiko von Hypoglykämien ist allerdings relativ hoch (bis 37%16). Bei guter Anleitung sollen dennoch die meisten Patienten damit zurechtkommen.17 Das Körpergewicht steigt unter Insulin regelmäßig. Neben einer konventionellen Therapie (ein- bis zweimal tägliche Injektion einer Mischung aus Normal- und Verzögerungsinsulin) kommt die Anwendung von Normalinsulin vor den Hauptmahlzeiten in Betracht. Diese "ergänzende" Insulintherapie soll den Vorteil bieten, dass der Patient beim Essen - im Gegensatz zur konventionellen Behandlung oder Einnahme von Sulfonylharnstoffen - sowohl zeitlich als auch hinsichtlich der Kohlenhydratmenge unabhängig bleibt, ist aber noch durch Studien abzusichern.

Die seit 1954 eingeführten Sulfonylharnstoffe schleusen Insulin aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse aus. Der Organismus muss also noch Insulin zur Verfügung stellen können. Sulfonylharnstoffe der sogenannten zweiten Generation wie Glibenclamid (EUGLUCON N u.a.) haben gegenüber älteren Substanzen eine größere Affinität zum Rezeptor, ohne Versagerrate oder Verträglichkeit zu verbessern. Auch neuere Abkömmlinge wie Glimepirid (AMARYL, a-t 1 [1997], 2) bieten keine klinisch fassbaren Vorteile.

Der Effekt lässt mit der Zeit nach. Derartiges Sekundärversagen, bedingt durch fortschreitenden Verlust der Betazellfunktion, trifft jährlich etwa 5% der Anwender (vgl. a-t 11 [1991], 102). Sie müssen auf Insulin umgestellt werden. Infektionen und mangelhafte Einnahmezuverlässigkeit können einen Wirkverlust vortäuschen.

Häufig ist mit Hypoglykämien zu rechnen. Innerhalb von sechs Monaten berichtet jeder Fünfte über Symptome wie Schwitzen, Heißhunger, Schwäche, Unruhe bis hin zu neurologischen Zeichen (Sehstörungen, Schwindel, Verwirrtheit u.a.). Schwere Unterzuckerungen, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, sind selten, enden aber zu etwa 10% tödlich.18 Das größte Hypoglykämie-Risiko bergen Sulfonylharnstoffe mit langer Halbwertszeit wie das meistverordnete Glibenclamid oder Chlorpropamid (früher CHLORONASE u.a.). Auch höheres Alter, Niereninsuffizienz, Alkoholkonsum sowie Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (andere Sulfonamide, Salizylate, ACE-Hemmer, Fibrate) erhöhen die Gefährdung.1,19 Bei älteren Menschen werden die zum Teil über Tage anhaltenden neuroglykopenischen Symptome nicht selten als zerebraler Insult verkannt.

Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Durchfall und Sodbrennen treten dosisabhängig auf. Im Rahmen eines Hypersensitivitätssyndroms kommen selten Blutschäden (Leukopenie, Thrombopenie, aplastische und hämolytische Anämie) sowie schwere Hautsymptome (STEVENS- JOHNSON-Syndrom, Erythema multiforme) vor. Nahezu alle Patienten nehmen unter der Behandlung zu.

In Deutschland ist seit 30 Jahren das Biguanid Metformin (GLUCOPHAGE u.a.) im Handel. Sein Wirkmechanismus bleibt unbekannt. Nach experimentellen Befunden verringert es die Abgabe von Glukose aus der Leber und erhöht die Aufnahme in Muskel- und Fettzellen. Möglicherweise lässt sich die beobachtete Verbesserung der Stoffwechsellage allein auf die regelmäßig auftretende Gewichtsabnahme durch appetithemmende Effekte zurückführen (cave Missbrauch in sog. Diätpillen; a-t 6 [1991], 55). Metformin senkt den Blutzucker etwa gleich stark wie Sulfonylharnstoffe.20 Es verstärkt die hypoglykämische Wirkung anderer Antidiabetika, löst selbst aber keine Unterzuckerung aus.

Metformin verursacht häufig Übelkeit und Erbrechen, seltener metallische Geschmacksbeeinträchtigungen. Durchfall belastet jeden Fünften.18 Gefürchtet ist die Laktazidose (ca. 8 pro 100.000 Patientenjahre) mit einer Letalität von 30% bis 70%. Todesfälle durch Milchsäureüberladung des Blutes führten in den siebziger Jahren zur Marktrücknahme der Biguanide Phenformin (DIPAR u.a.) und Buformin (SILUBIN u.a.; a-t 3 [1978], 34). Nieren- und Leberfunktionsstörungen, schwere entzündliche Erkrankungen, Exsikkose und Alkoholismus begünstigen die Entstehung einer Laktazidose und gelten daher als Kontraindikationen. Bei deutlich erhöhten Blutzuckerwerten kann sie auch ohne weitere Risikofaktoren auftreten.21 Unspezifische Symptome wie Erbrechen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch, Durchfall, Müdigkeit und Somnolenz erschweren die Diagnose. Zahlreiche Kontraindikationen sind zu beachten. Auch nach neueren Daten sterben unter Metformin insgesamt und an kardiovaskulären Ereignissen mehr Patienten als unter Plazebo oder Sulfonylharnstoff (vgl. a-t 7 [1996], 72; 1 [1997], 14). Einige Diabetologen meiden die Behandlung von Diabetikern über 65 Jahre mit Biguaniden. Andere lehnen diese Stoffgruppe wegen der potentiell mortalitätssteigernden Effekte generell ab.17

Die 1992 eingeführte Acarbose (GLUCOBAY) hemmt Alpha-Glukosidasen im Dünndarm, die Kohlenhydrate zu Monosacchariden aufspalten. Dadurch verringert sich die Aufnahme von Glukose aus Disacchariden und komplexen Kohlenhydraten. Der postprandiale Blutzucker steigt weniger stark an. Das HbA1c unterscheidet sich vom Scheinmedikament - wenn überhaupt22 - nur um etwa 0,6%.23

Die nicht aufgespaltenen Polysaccharide gelangen in tiefere Darmabschnitte und werden dort von Bakterien fermentiert. Mehr als die Hälfte der Anwender klagt daher über abdominelle Schmerzen, Blähungen und Durchfall. Die Beschwerden sollen mit der Dauer der Behandlung und insbesondere bei verminderter Kohlenhydratzufuhr nachlassen.22 Schwere Leberschäden mit massivem Anstieg der Transaminasen und Gelbsucht kommen vor (a-t 3 [1993], 31; 1 [1992], 8).24 Möglicherweise besteht ein Zusammenhang mit der nicht unerheblichen Absorption bakterieller Abbauprodukte der Acarbose (35%). Von der unveränderten Substanz werden maximal 2% systemisch wirksam.

Acarbose allein verursacht keine Unterzuckerungen. Kommt es jedoch in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin zur Hypoglykämie, ist diese mit Traubenzucker (Glukose) statt Rohrzucker (Saccharose) zu behandeln, da komplexere Kohlenhydrate nicht mehr gespalten und daher auch nicht absorbiert werden.

Auf Grund des geringen therapeutischen Nutzens und der deutlichen Störwirkungen werten wir die Nutzen-Risiko-Bilanz des teuren "Additivums" negativ.

Troglitazon, das hierzulande noch nicht erhältliche erste "Glitazon" aus der Thiazolidinreihe, soll auf bisher nicht geklärtem Weg die Insulinwirkung an Leber, Fettgewebe und Muskeln verbessern. Möglicherweise spielt die Senkung freier Fettsäuren im Wirkmechanismus eine Rolle.25 In klinischen Studien sinkt der Blutzucker von Typ-II-Diabetikern insgesamt eher mäßig, aber gegenüber Plazebo statistisch fassbar. HbA1c fällt um 0,5% ab.26 Etwa jeder Vierte spricht nicht auf Troglitazon an.27 Die für die Anwendung bei einer chronischen Erkrankung dringend erforderlichen Langzeiterfahrungen fehlen.

In einer Studie entwickelt jeder Fünfte bis Zehnte eine Neutropenie.28 Unter der Einnahme nimmt das Plasmavolumen zu, so dass Herzkranke die Neuerung nicht erhalten sollen. Bei mehreren Tierarten fällt zudem eine Vergrößerung des Herzens um bis zu 60% auf. Vier kardiovaskuläre Todesfälle in zwei jeweils sechsmonatigen Studien mit insgesamt 573 Teilnehmern (inkl. Plazebo) führen Firmenvertreter "eher nicht" ("unlikely") auf Troglitazon zurück.27 Mit Gewichtszunahme ist unter der Einnahme zu rechnen.29 In Japan haben Hinweise auf vermehrte Krebserkrankungen bei Mäusen die Markteinführung verzögert.27,30 Troglitazon wurde kürzlich von der FDA zur Behandlung des nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus zugelassen, wenn eine Blutzuckerkontrolle mit Insulin nicht gelingt (vorgesehener Markenname in USA: REZULIN). Hierzulande rechnet Glaxo Wellcome nicht vor 1998 mit der Markteinführung.

FAZIT: Typ-II-Diabetes betrifft vorwiegend ältere Menschen. Die Prognose hängt vor allem von Veränderungen an den großen Gefäßen ab. In der einzigen abgeschlossenen Langzeitstudie, die den Nutzen von oralen Antidiabetika und Insulin hinsichtlich Herz-Kreislauf- Erkrankungen und Tod vergleicht, erhöhen sowohl der Sulfonylharnstoffabkömmling Tolbutamid (RASTINON u.a.) als auch das Biguanid Phenformin (früher: DIPAR) die kardiovaskuläre Sterblichkeit gegenüber Plazebo. Die kurz vor Abschluss stehende UKPD-Studie lässt hingegen nach bisherigen Auswertungen keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen rein diätetischer Einstellung des Blutzuckers auf mittlere Werte von 180 mg/dl und medikamentöser Senkung auf etwa 140 mg/dl erkennen. Da eine straffere Blutzuckereinstellung zudem mit dem Risiko potentiell lebensbedrohlicher Unterzuckerungen einhergeht, erscheint Zurückhaltung bei der medikamentösen Therapie angebracht. In den Vordergrund rückt die Tertiärprävention, um Erblindung, Amputation und Dialysepflicht zu vermeiden.


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