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THROMBOEMBOLIEPROPHYLAXE IN DER SCHWANGERSCHAFT

Schwangerschaft prädisponiert zu Thrombosen. Die Konzentration verschiedener Gerinnungsfaktoren steigt an. Die Aktivität gerinnungshemmender Faktoren sowie des fibrinolytischen Systems nimmt dagegen ab. Ab dem zweiten Trimenon sinkt zudem die Geschwindigkeit des venösen Rückflusses aus den Beinen.1 Schwangere haben im Vergleich zu gleichaltrigen nicht schwangeren Frauen ein etwa fünffach höheres Risiko tiefer Venenthrombosen.2 Die absolute Häufigkeit wird mit 1:800 bis 1:2.000 Geburten angegeben. Tödliche Lungenembolien während Schwangerschaft und Entbindung sind in den letzten 50 Jahren seltener geworden. Sie gehören jedoch nach wie vor zu den führenden Ursachen mütterlicher Sterblichkeit.

Dennoch mangelt es an aussagekräftigen Studien zu diesem Thema. Einschätzungen zum Thromboserisiko und Empfehlungen für Prophylaxe und Therapie basieren überwiegend auf kleinen, unkontrollierten Studien oder Fallserien, Extrapolation der Daten von Männern und nicht schwangeren Frauen sowie Meinungen von Experten.

Mehr als 80% der tiefen Venenthrombosen Schwangerer sind im linken Bein oder beidseitig lokalisiert.3,4 Während in früheren Arbeiten postpartale Ereignisse überwogen, hat sich nach neueren Daten das Verhältnis verschoben: Etwa 70% treten während der Schwangerschaft auf (ab 1. Trimenon), 30% nach der Geburt.4,5 In der ersten Hälfte der Schwangerschaft scheinen distale Thrombosen zu dominieren, im dritten Trimenon eher Beckenvenenthrombosen.6,7 Lungenembolien häufen sich nach der Entbindung, insbesondere nach Kaiserschnitt.4 Postpartale Thromboembolien ereignen sich überwiegend innerhalb der ersten sechs Wochen nach der Geburt.7

WER IST GEFÄHRDET? Bei Schwangeren mit Thrombose in der Vorgeschichte ist von einem erhöhten Risiko auszugehen. Die Häufigkeit wird mit bis zu 15% angegeben.8 In einer kleinen randomisierten Studie kommt es bei einer (5%) von 20 unbehandelten Frauen erneut zur Thrombose.9 Frauen, die in Verbindung mit einem vorübergehenden Risikofaktor (z.B. schwerem Trauma) eine Thromboembolie erlitten haben, sind wahrscheinlich weniger gefährdet. Idiopathische tiefe Venenthrombosen gehen nach kontrollierten Studien mit deutlich höherer Rückfallgefahr einher als solche im Rahmen reversibler Risikofaktoren.10

Daten zur Thrombosegefahr bei erblichen Thrombophilien stammen aus meist kleinen retrospektiven Studien. Zu den angeborenen Thrombophilien gehören die seltenen Mangelzustände an Antithrombin (AT)*, Protein S und Protein C sowie die in den 90er Jahren entdeckten, relativ häufigen Faktor-V-Leiden- und Prothrombin-Gen-Mutationen. Faktor V Leiden (die angeborene Resistenz gegen aktiviertes Protein C) ist bei Schwangeren mit Thrombose häufig zu finden, in Deutschland etwa bei 20% bis 40%.7 Ob die erbliche Homozysteinämie einen unabhängigen Risikofaktor darstellt, ist unklar.1

Die Gefährdung hängt offenbar von der Art der Thrombophilie ab. Besonders thrombogen scheint der AT-Mangel zu sein. Daneben weisen jedoch vor allem die Vorgeschichte und die Familienanamnese auf die Höhe des Risikos hin. Frauen, die schon eine Thrombose durchgemacht haben, sind stärker gefährdet als asymptomatische Trägerinnen. Bei Angehörigen von Familien mit gehäuften Thrombosen ist das Risiko höher einzuschätzen als bei einzelnen Thrombosen in der Familiengeschichte. Noch geringer scheint es bei Angehörigen gesunder Träger - z.B. Blutspender mit zufällig entdeckter Gerinnungsneigung - zu sein. Dies gilt offenbar auch für den AT-Mangel. Wahrscheinlich kommen in den auffällig Thrombose-gefährdeten Familien mehrere begünstigende Umstände zusammen.11

Die höchsten Risiken mit bis zu 40% in der Schwangerschaft und bis zu 50% im Wochenbett werden für Frauen mit AT-Mangel angegeben, die aus symptomatischen Familien stammen und zum Teil bereits selbst eine Thrombose durchgemacht haben. Entsprechende Angaben für Frauen mit Protein-S-, Protein-C-Mangel oder Faktor V Leiden sind mit 4% bis 17% niedriger.11-15 Protein-S-Mangel scheint hauptsächlich im Wochenbett riskant zu sein. Gab es in der Vorgeschichte keine Thrombose, besteht nach einer neueren Studie auch bei Angehörigen aus Hochrisikofamilien mit AT-Mangel nur im Wochenbett erhöhte Gefahr (15%).11

Für Frauen mit den genannten erblichen Thrombophilien, die nicht aus Hochrisikofamilien stammen und bisher keine Thrombose durchgemacht haben, werden deutlich geringere Risiken beschrieben (0,4% bis 7%).16,17 Die Gefährdung bei Prothrombin-Gen-Mutation scheint der bei Faktor V Leiden zu entsprechen. Homozygotie oder Doppelveranlagung steigern das Risiko beträchtlich.

Eine hohe Gefährdung besteht beim Antiphospholipid-Syndrom, einer erworbenen Thrombophilie, die mit arteriellen und venösen Thrombosen, Thrombozytopenie sowie mit häufigen Fehlgeburten (bis zu 90%) einhergeht und oft begleitend bei Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes vorkommt, seltener auch als eigenständiges Syndrom. Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern und Lupus-Antikoagulans untermauert die Diagnose bei klinischem Verdacht.

Von allgemeinem Screening Schwangerer auf Thrombophilien ist wegen der unklaren therapeutischen Konsequenzen abzuraten. Es wird nur für Frauen mit Thrombose in der Vorgeschichte,7 von einigen Autoren auch bei positiver Familienanamnese oder rezidivierenden Fehlgeburten1,18,19 empfohlen.

Weitere Risikofaktoren, die aber allein keine Indikation zur medikamentösen Prophylaxe darstellen, sind Alter über 35 Jahre, Körpergewicht über 80 kg, Immobilisation, Schwangerschaftskomplikationen wie Hyperemesis und Präeklampsie sowie Schnittentbindung oder andere operative Eingriffe u.a.

WOMIT WIRD BEHANDELT? Mittel der Wahl zur Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft sind Heparine. Sie überschreiten die Plazenta nicht. Schwangerschaft gilt auch bei niedermolekularen Heparinen nicht mehr grundsätzlich als Kontraindikation. Schäden beim Kind sind unter unfraktionierten und niedermolekularen Heparinen nicht häufiger als bei unbehandelten Müttern.20,21 Mit unfraktioniertem Heparin (LIQUEMIN N u.a.) liegen die meisten Erfahrungen vor. Bessere Handhabbarkeit, Bioverfügbarkeit und Verträglichkeit lassen aber auch die Behandlung mit niedermolekularen Heparinen gerechtfertigt erscheinen.1,7,19,22 Sie sind allerdings nur zur perioperativen Prophylaxe und Therapie von Thromboembolien zugelassen. Ihre längere Halbwertszeit ermöglicht zumindest bei einem Teil der Frauen einmal tägliche Dosierung. Die gefürchtete Heparin- induzierte Thrombozytopenie Typ II, die sich unter unfraktioniertem Heparin bei etwa 3% entwickelt, scheint unter niedermolekularen Heparinen (derzeit) seltener vorzukommen (a-t 1997; Nr. 12: 122-6). Auch das Risiko schwerer Blutungen scheint geringer zu sein. Bei Langzeitanwendung von Heparinen ist mit Osteoporose zu rechnen. Unter unfraktioniertem Heparin kommt es dosisabhängig bei bis zu 2% der Schwangeren zu symptomatischen Wirbelbrüchen.23 Nach einem kleinen randomisierten Vergleich scheint das Risiko unter niedermolekularen Heparinen zwar geringer zu sein,24 inzwischen sind jedoch auch hier Frakturen beschrieben. Am besten bei Schwangeren untersuchte niedermolekulare Heparine sind Dalteparin (FRAGMIN), Enoxaparin (CLEXANE) und Nadroparin (FRAXIPARIN). Weder unfraktioniertes noch niedermolekulares Heparin geht in die Muttermilch über.1

Bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Schwangerschaft und fehlender Kreuzreaktion der Antikörper wird Danaparoid (ORGARAN, a-t 1998; Nr. 11: 100) empfohlen, das im Unterschied zu Hirudin (REFLUDAN, a-t 1997; Nr. 9: 90-1) die Plazentaschranke anscheinend nicht passiert.25

Kumarin-Antikoagulanzien wie Phenprocoumon (MARCUMAR u.a.) passieren die Plazenta und wirken embryotoxisch. Zwischen der sechsten und zwölften Schwangerschaftswoche können sie ein Missbildungssyndrom hervorrufen, die "Warfarin (COUMADIN u.a.)-Embryopathie" mit Hypoplasie der Nase und vorzeitiger Verkalkung der Epiphysen der langen Röhrenknochen. Entwicklungsstörungen des zentralen Nervensystems können zu jedem Zeitpunkt des Gebrauchs in der Schwangerschaft auftreten. Ursächlich kommen u.a. Blutungen mit nachfolgender Narbenbildung in Betracht. Auch Spontanaborte nehmen unter den Kumarinen zu. Während der Entbindung sind vor allem zerebrale Blutungen beim Kind zu befürchten. Kumarinderivate sind deshalb im ersten und dritten Trimenon absolut kontraindiziert.26

Phenprocoumon geht in die Muttermilch über. Antikoagulatorische Wirkungen beim Kind sind bisher nicht beschrieben. Für den voll gestillten Säugling einer behandelten Mutter wird die (zusätzliche) Gabe von bis zu dreimal 1 mg Vitamin K (KONAKION u.a.) pro Woche empfohlen.26

Ein Teil der früher beobachteten hohen Rate thromboembolischer Komplikationen nach der Entbindung ist wahrscheinlich auf ärztlich verordnete Bettruhe zurückzuführen, wohingegen heute die frühzeitige Mobilisation empfohlen wird. Korrekt angepasste Kompressionsstrümpfe unterstützen die Thromboembolieprophylaxe und -behandlung praktisch risikofrei. In der perioperativen Prophylaxe wirken sie nach einer Metaanalyse nur wenig schlechter als niedermolekulares Heparin.27 Die Strümpfe beugen zudem einem postthrombotischen Syndrom nach tiefer Venenthrombose vor.28

WER SOLL BEHANDELT WERDEN? Praxis und Expertenempfehlungen variieren erheblich. Die Entscheidung zur Antikoagulation einschließlich Dosierung und Dauer soll individuell nach Risikokonstellation getroffen werden. Risikogruppen, die ähnlich wie bei der perioperativen Thromboseprophylaxe auch für Schwangere definiert werden, können zur Orientierung dienen. Die schmale Datenbasis für solche Einteilungen ist aber zu berücksichtigen. Thrombosegefährdete Schwangere sollen möglichst in Zusammenarbeit mit Gerinnungsspezialisten betreut werden.7

Bei leicht erhöhtem Risiko werden während der Schwangerschaft sorgfältige Überwachung und gegebenenfalls Kompressionsstrümpfe für ausreichend angesehen. Dies gilt nach verschiedenen Empfehlungen für Frauen mit Labornachweis einer Thrombophilie (ausgenommen AT-Mangel)7,8,19 oder positiver Familienanamnese7 ohne bisherige Thrombose. Die Entscheidung zur medikamentösen Prophylaxe wird bei diesen Patientinnen individuell von weiteren Risikofaktoren abhängig gemacht.

Verzicht auf Heparin kommt auch für Frauen mit früherer Thrombose im Rahmen eines schweren Traumas und ohne thrombophile Veranlagung in Betracht.8,18,22

In die Gruppe mit mittlerem bis hohem Risiko gehören Frauen mit Thromboembolie in der Vorgeschichte, insbesondere bei idiopathischen Ereignissen oder Thrombophilie (ausgenommen AT-Mangel). Für diese wird prophylaktische Antikoagulation empfohlen, die nach der Entbindung mindestens vier bis sechs Wochen fortgeführt werden soll.1,7,8 Der Bedarf an unfraktioniertem Heparin scheint im Verlauf der Schwangerschaft zu steigen. Zunahme des Plasmavolumens, der Heparin-bindenden Proteine und der Heparin-Ausscheidung senken die Bioverfügbarkeit. In einer kleinen Studie benötigen zwei von drei Frauen im zweiten und dritten Trimenon zweimal täglich 7.500 bis 10.000 I.E., die übrigen noch mehr.29 In einer weiteren Studie beträgt die mittlere erforderliche Dosis zweimal täglich 8.200 I.E.30 Zumindest für die zweite Schwangerschaftshälfte oder ab dem zweiten Trimenon wird heute meist eine prophylaktische Dosis von zweimal täglich 7.500 bis 10.000 I.E. empfohlen,1,7,18,22,29 alternativ auch eine Anti-Xa-adjustierte Dosierung.8

Die Dosierung niedermolekularer Heparine orientiert sich an den Empfehlungen für die perioperative Prophylaxe bei hohem Risiko (z.B. täglich 40 mg Enoxaparin1). Ob eine Adjustierung nach Anti-Xa-Spiegel die Maßnahme verbessert, ist nicht geklärt. Dosisanpassung im Verlauf der Schwangerschaft scheint entbehrlich. Mit einer am Körpergewicht orientierten Dalteparin-Dosierung (5.000 Anti-Xa-E. bei 50 kg bis 80 kg) lassen sich in einer kleinen Studie bei der Mehrzahl der Frauen während der gesamten Schwangerschaft prophylaktische Blutspiegel erzielen. Nach der Entbindung sinkt der Bedarf häufig.31

Der optimale Beginn bleibt zu klären. Weder der generelle frühe Beginn7,8 noch das differenzierte Vorgehen mit späterem Beginn unter bestimmten Voraussetzungen1,19,32 lassen sich mit Daten aus Therapiestudien begründen. Die Erkenntnis, dass tiefe Venenthrombosen auch im ersten Trimenon vorkommen, spricht für frühzeitige Prophylaxe. Blutungs- und Osteoporoserisiko der Langzeitheparinisierung rechtfertigen je nach Risikokonstellation auch späteren Beginn.

Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom schützt die frühzeitige Therapie mit Low-Dose-Heparin plus niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) im randomisierten Vergleich besser vor Fehlgeburten als ASS allein.33 Bei Thrombose in der Vorgeschichte wird für diese Patientinnen die Anti- Xa-adjustierte prophylaktische oder auch therapeutische Heparinisierung empfohlen.7,8

Ein sehr hohes Rezidivrisiko haben Frauen, die während der bestehenden Schwangerschaft eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie entwickeln. Auf der Basis von Studien mit Nichtschwangeren wird übereinstimmend therapeutische Antikoagulation empfohlen, überwiegend während der gesamten weiteren Schwangerschaft.1,7,8,19 Nach Umstellung der intravenösen Therapie mit unfraktioniertem Heparin auf subkutane Anwendung soll die aPTT mitten zwischen den Injektionen etwa zweifach verlängert sein. Für niedermolekulare Heparine ist eine Dosis von 100 bis 150 Anti-Xa-E./kg Körpergewicht pro Tag zu empfehlen. Die häufig angeratene Adjustierung nach Anti-Xa-Spiegel1,7,8 scheint uns außerhalb spezialisierter Zentren wenig praktikabel. Die Antikoagulation soll nach der Entbindung für mindestens sechs bis zwölf Wochen fortgesetzt werden.

Zur Hochrisikogruppe gehören auch Patientinnen mit schwerem Antithrombin-Mangel. Für diese Frauen wird therapeutische Antikoagulation und gegebenenfalls - besonders peripartal - Antithrombinkonzentrat empfohlen.7,18,19,32 Ob dies allerdings für Betroffene ohne Thrombose in der Vorgeschichte gerechtfertigt ist, ist mehr als fraglich.11 Einige Autoren bevorzugen bei asymptomatischem AT-Mangel die prophylaktische Heparinisierung.7,14 Bei Frauen mit Herzklappenersatz oder anderen Gründen für die langfristige Anwendung von Antikoagulantien ist die Behandlung in der Schwangerschaft mit therapeutischen Heparindosierungen fortzuführen.7,8,18

Während der Entbindung soll die Heparindosis in etwa derjenigen bei perioperativer Prophylaxe mit hohem Risiko entsprechen. Nach Absetzen therapeutischer Dosierungen von unfraktioniertem Heparin s.c. kann die aPTT bis zu 16 (bis 24) Stunden verlängert sein. Rechtzeitig vor der Geburt ist daher auf die besser steuerbare i.v.-Anwendung umzustellen und im Ausnahmefall Protamin (PROTAMINSULFAT LEO u.a.) anzuwenden. Die aPTT soll im oberen Referenzbereich liegen. Auch therapeutisches niedermolekulares Heparin ist rechtzeitig umzusetzen. Epidurale Anästhesie ist bei therapeutischer Antikoagulation wegen der Gefahr spinaler Blutungen kontraindiziert. Nach prophylaktischer Heparinisierung werden für unfraktioniertes Heparin Intervalle von vier bis sechs Stunden, für niedermolekulare Heparine von zwölf Stunden empfohlen, mit Wiederbeginn frühestens zwei Stunden nach dem Eingriff (a-t 1998; Nr. 1: 12).1,7,19,22

FAZIT: Schwangere haben ein etwa fünffach höheres Thromboembolierisiko als nicht schwangere Frauen. Medikamentöse Prophylaxe wird in erster Linie für Frauen mit Thrombose in der Vorgeschichte empfohlen, besonders bei idiopathischem Ursprung und andauernden Risikofaktoren.

Mittel der Wahl sind Heparine (LIQUEMIN N u.a.). Anwendung der möglicherweise besser verträglichen niedermolekularen Heparine unter Aufklärung über den Zulassungsstatus lässt sich rechtfertigen. Heparine passieren die Plazenta nicht. Für die Frau ist aber Blutungsgefahr und bei Langzeitanwendung das Risiko der Osteoporose zu berücksichtigen. Es besteht dringender Bedarf an aussagekräftigen Studien zur Klärung von Indikation, optimaler Dosierung und Dauer der Prophylaxe. Bis zum Vorliegen gesicherter Daten empfiehlt es sich, betroffene Frauen in Zusammenarbeit mit Gerinnungsspezialisten zu betreuen.




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