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Im Blickpunkt

DATENMANIPULATIONEN ZU GUNSTEN DER COX-2-HEMMER IN VIGOR UND CLASS

Nach Veröffentlichung der beiden großen Studien mit den selektiven Cox-2-Hemmern Rofecoxib (VIOXX) und Celecoxib (CELEBREX) - CLASS* und VIGOR* - blieben Zweifel an einem Verträglichkeitsvorteil dieser Mittel (a-t 2000; 31: 107 und 2001; 32: 35-6). Jetzt wird deutlich, dass in beiden Publikationen von vornherein wesentliche Risikodaten unterdrückt wurden.

KARDIOTOXIZITÄT: Die veröffentlichten Daten der VIGOR-Studie geben das kardiovaskuläre Schädigungspotenzial von Rofecoxib im Vergleich mit dem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR) Naproxen (PROXEN u.a.) nur ausschnittsweise und verzerrt wieder. Bereits Ende 1999 waren nach einer Zwischenanalyse Bedenken wegen Übersterblichkeit, erhöhter Rate kardiovaskulärer Ereignisse und Blutdruckanstieg unter Rofecoxib geäußert worden.1 In der Publikation im November 2000 berichteten die Autoren statt über sämtliche kardiovaskuläre Komplikationen nur über eine erhöhte Herzinfarktrate. Ein signifikanter Anstieg gegenüber Naproxen fand sich hier nur bei den Patienten, die wegen kardiovaskulärer Vorerkrankungen Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) benötigt hätten, aber laut Studienprotokoll nicht einnehmen durften und die deshalb gar nicht hätten teilnehmen dürfen.2 Diese Darstellung konnte also die Interpretation nahelegen, dass Rofecoxib für Patienten ohne Indikation für ASS keine Gefahr berge.

Aus Sicherheitsdaten, die der Hersteller am 13. Oktober 2000 - also sechs Wochen vor Erscheinen der Studie - bei der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA eingereicht hat, geht jedoch hervor, dass schwere thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse insgesamt, darunter Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzstillstand, plötzlicher Tod oder ischämischer Schlaganfall, auch bei den Patienten ohne ASS-Indikation unter Rofecoxib signifikant häufiger vorkommen.1 Das relative Risiko (RR) steigt bei diesen Patienten auf 1,89 (95% Konfidenzintervall [CI] 1,03- 3,45).3 Bei den Patienten mit ASS-Indikation erhöht es sich sogar auf das Fünffache (RR 4,89; 95% CI 1,41-16,88), in der Gesamtgruppe auf 2,38 (95% CI 1,39-4,00). Es gibt außerdem einen Trend zu häufigeren Herzinsuffizienz-bedingten Symptomen (19 vs. 9; RR 2,11; p=0,065).1 Rofecoxib steigert den Blutdruck: Der durchschnittliche systolische Blutdruck steigt um 4,6 mmHg, der diastolische um 1,7 mmHg im Vergleich zu 1 bzw. 0,1 mmHg unter Naproxen.3 Deutlich mehr Patienten in der Prüfgruppe brechen die Studie wegen Hypertonie-bedingter Symptome ab (RR 4,67; 95% CI 1,93-11,28). Insgesamt sterben 37 Patienten, 22 (0,54%) unter Rofecoxib, 15 (0,37%) unter Naproxen.1 Die Darstellung der Gesamtsterblichkeit in der Originalpublikation begünstigt Rofecoxib dadurch, dass ausschließlich die ab- bzw. aufgerundeten Prozentzahlen (0,5% und 0,4%)2 mitgeteilt werden.

Der potenzielle Schädigungsmechanismus, Blockierung der Synthese des Thrombozytenaggregationshemmers und Vasodilatators Prostazyklin (PGI2) durch selektive Cox-2-Hemmung ohne Beeinflussung des Cox-1-abhängigen Plättchenaktivierungsfaktors Thromboxan A2, könnte für einen Klasseneffekt sprechen. Dies lässt sich aber mit den bisherigen klinischen Daten nicht belegen. In der CLASS-Studie mit Celecoxib, in der die Einnahme niedrig dosierter ASS erlaubt war, finden sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Vergleich zu Ibuprofen (BRUFEN u.a.) und Diclofenac (VOLTAREN u.a.). Unabhängige direkte Vergleiche der beiden Cox-2-Hemmer gibt es nicht. US-amerikanische Autoren vergleichen daher die jährlichen Herzinfarktraten unter Rofecoxib (0,74%) und Celecoxib (0,80%) mit derjenigen unter Plazebo in vier Studien zur Primärprävention des Herzinfarktes mit ASS (0,52%).3 Ein solcher Vergleich von Patientengruppen aus verschiedenen Studien ist jedoch mit so vielen Unsicherheiten behaftet, dass er unseres Erachtens ohne Aussagekraft bleibt.

MAGEN-DARM-VERTRÄGLICHKEIT: Den Autoren der CLASS-Studie wird mittlerweile gezielte Irreführung vorgeworfen. Zur Veröffentlichung im JAMA wurden nur die Ergebnisse aus den ersten sechs Monaten der Studie eingereicht. Auch der Verfasser des begleitenden Editorials erhielt nur die Halbjahres-Daten, obgleich die Studie in Wirklichkeit ein ganzes Jahr lang lief und zum Zeitpunkt der Publikation auch schon abgeschlossen war.4 Die Rate der Ulkuskomplikationen in den ersten sechs Monaten wurde in der Originalpublikation rechnerisch auf ein Jahr extrapoliert. Insgesamt ergab sich dabei nur ein Trend zu Gunsten von Celecoxib im Vergleich mit den Standard-NSAR Diclofenac (VOLTAREN u.a.) und Ibuprofen (BRUFEN u.a.). Bei den Patienten, die keine ASS eingenommen haben, schnitt der Cox-2-Hemmer aber signifikant besser ab.5 Die tatsächlichen Ergebnisse nach einem Jahr, die nur der FDA mitgeteilt wurden, lassen dagegen keinen Vorteil von Celecoxib mehr erkennen. In der zweiten Studienhälfte treten fast alle Ulkuskomplikationen in der Celecoxib-Gruppe auf. Auch bei den Patienten, die keine ASS einnehmen, sind sie nach einem Jahr unter dem Cox-2-Hemmer nicht seltener als unter den beiden Standard-NSAR.6

FAZIT: Die Parallele ist auffällig: In beiden Studien werden die vorteilhafteren Ergebnisse zur Publikation eingereicht, während die vollständigen Daten, die ein ungünstigeres Bild geben, der Öffentlichkeit vorenthalten und nur der Behörde berichtet werden. Diese Strategie lässt sich u.E. nur so erklären, dass sie den Herstellern einen zeitlichen Vorsprung verschaffen sollte, um ihre Produkte auf dem Markt zu etablieren.7 Dass kommerzielle Interessen bei VIGOR und CLASS so offensichtlich zur Schönung und Verfälschung wissenschaftlicher Erkenntnisse führen und Vorrang haben vor der Patientensicherheit, untergräbt das Vertrauen in die Seriosität und wissenschaftliche Qualität sämtlicher Studiendaten der beiden Publikationen.

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