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Im Blickpunkt

LEHREN AUS DEM FALL CERIVASTATIN (LIPOBAY)

Arzneimittelskandale wie LIPOBAY scheinen einem einheitlichen Drehbuch zu folgen: Es wird öffentlich gewarnt (a-t 2001; 32: 36). Der Hersteller nimmt - meist zögerlich - das unter Verdacht geratene Arzneimittel vom Markt. Die Aufsichtsbehörde bleibt untätig. So war es bei dem Alkoholentwöhnungsmittel Nitrefazol (ALTIMOL; a-t 1984; Nr. 6: 45-6), dem Antidepressivum Nomifensin (ALIVAL; a-t 1991; Nr. 10: 93-7), dem Urologikum Terodilin (MICTROL; a-t 1991; Nr. 8: 72) und vielen anderen. Bei Terodilin dauerte es mehr als drei Wochen nach der Marktrücknahme durch den Hersteller, bis die Behörde überhaupt reagierte. Auch bei LIPOBAY handelte zuerst der Hersteller, verspielte aber seinen Kredit sofort durch miserables Risikomanagement: Die Nachricht ging zuerst an die Aktionäre und stand in der BILD-Zeitung, bevor Apotheker und Ärzte Bescheid bekamen.

Dann beginnt das "Schwarze-Peter-Spiel" der Beamten. Sie verhängen ein Bußgeld gegen Bayer. Wollen sie von der Untätigkeit der Behörde ablenken? Schließlich hatte Bayer bereits im Juni die Risikodaten an die für die europäische Zulassung zuständige englische Behörde weitergeleitet. Im dann einberufenen europäischen Koordinierungsorgan (Spezialitätenkomitee [CPMP]) haben Ende Juni weder die deutsche noch andere nationalen Behörden die Marktrücknahme von LIPOBAY gefordert.

Die Ereignisse sind symptomatisch für den weltweiten Qualitätsverlust der Arzneimittelzulassung (a-t 2001; 32: 57-8) und für das Fehlen einer effizienten Sicherheitsüberwachung nach der Zulassung. Durch Aktionismus wie etwa der Einführung einer umstrittenen Patienten-Chipkarte lassen sich diese strukturellen Mängel nicht in den Griff bekommen. Tiefgreifende Veränderungen sind erforderlich und überfällig:

 Zulassungsverfahren entschleunigen: Auf Druck der Warenanbieter, die von schneller Vermarktung profitieren, wurde die Zulassung weltweit beschleunigt. Die Behörden konkurrieren nicht um Qualität der Sicherheitsüberprüfung, sondern um Geschwindigkeit (a-t 1998; Nr. 4: 37-8). Nutzlose und unsichere Arzneimittel rutschen leichter durch die überhastete Prüfung. Das Sicherheitsrisiko verlagert sich vom Hersteller auf den Patienten, der zum Versuchskaninchen für unzureichend geprüfte Medikamente wird. Bei neuen Wirkstoffen sollte eine Prüfzeit von ein bis zwei Jahren nicht unterschritten werden.

 Surrogatkriterien abschaffen: Surrogatkriterien wie Senkung des Cholesterinspiegels oder des Blutdrucks reichen nicht aus, um die Wirksamkeit eines Arzneimittels beurteilen zu können (a-t 1999; Nr. 11: 113-5). Für die Zulassung müssen klinische Studien mit "harten" klinischen Endpunkten wie Herzinfarkt und Schlaganfall vorgelegt werden. Nur so lassen sich Fehlbeurteilungen vermeiden. So hat die amerikanische Gesundheitsbehörde die Zulassung des schlecht verträglichen Prostaglandins Alprostadil (PROSTAVASIN) bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit abgelehnt, für das zwar Hinweise auf eine geringe Verlängerung der Gehstrecke existieren, jedoch kein Beleg für eine Verhinderung von Amputationen (a-t 1995; Nr. 12: 113).

Gefahr der Irreführung durch Surrogatkriterien gilt für alle Anwendungsgebiete. So sind Ersatzkriterien wie Verlängerung des Wachstumsstillstandes von Tumoren durch ein Chemotherapeutikum ohne Wert, wenn die Lebensqualität der Patienten und/oder die Überlebenszeit dabei nicht verbessert werden.

 Arzneimittel zur Dauerbehandlung erfordern Langzeitstudien: Arzneimittel, die zur Dauereinnahme dienen, lassen Risiken meist erst mit Zeitverzögerung erkennen. Die Anwendungssicherheit kann daher nur anhand von Langzeitstudien beurteilt werden. Solche Daten sind für die Zulassung von Langzeittherapeutika zwingend erforderlich. Ergeben sich aus Zulassungsstudien Hinweise, dass Risikofaktoren der behandelten Erkrankung gefördert werden - beispielsweise Bluthochdruck durch Antiadipositasmittel wie Sibutramin (REDUCTIL; a-t 2001; 32: 27) oder Gewichtszunahme u.a. durch Glitazon-Antidiabetika (a-t 2001; 32: 64) - darf ein Mittel ohne Prüfung der Langzeitfolgen nicht zugelassen werden.

 Alle Zulassungstudien veröffentlichen: Zulassungsentscheidungen der Behörden müssen nachprüfbar sein. Deshalb sind die entscheidungsrelevanten klinischen Studien und alle Daten zur Sicherheitsprüfung zum Zeitpunkt der Zulassung den Fachkreisen zur Verfügung zu stellen, um Kungeleien zwischen Antragstellern und Behörden einzuschränken. Nur so besteht die Chance, manipulative Veröffentlichungen zu erkennen, die im Widerspruch zu behördeninternen Daten stehen (vgl. Seite 87).

 Sicherheit durch Pharmakovigilanz-System überwachen: Seltene, aber schwerwiegende unerwünschte Folgen werden meist erst nach der Zulassung erkannt, wenn eine große Zahl von Patienten behandelt wird. In Deutschland ist jährlich mit 210.000 krankenhauspflichtigen schwerwiegenden Arzneimittel-bedingten Erkrankungen zu rechnen, von denen 70.000 akut lebensbedrohlich sind und Intensiv-Therapie erfordern. 16.000 Ereignisse verlaufen tödlich.1 Der Aufsichtsbehörde BfArM werden dagegen von Ärzten und pharmazeutischen Unternehmern jährlich nur 5.000 bis 7.000 schwerwiegende Ereignisse aus Deutschland gemeldet. Demnach erfahren die für die Risikoabwehr zuständigen Stellen nur von etwa 3% aller Schadereignisse. Dadurch werden Risiken zu spät erkannt und Gegenmaßnahmen zur Risikoabwehr zu spät eingeleitet. Vermeidbare schwere arzneibedingte Erkrankungen und Todesfälle sind die Folge.

Ein Pharmakovigilanz-System, in dem zehn Erfassungszentren etwa 5% der Krankenhausaufnahmen in Deutschland kontinuierlich überwachen, wäre geeignet, Arzneimittelrisiken früher und schneller zu erkennen. Dadurch entstünden jährliche Kosten von etwa zehn Millionen DM. Dieser Betrag würde mehr als wett gemacht, da sich mit einem solchen System die Häufigkeit arzneibedingter Gesundheitsschäden verringern ließe. Nach internationalen Daten könnten so 30% bis 50% Medikamenten-bedingter Erkrankungen vermieden werden.2,3 210.000 schwerwiegende arzneibedingte Erkrankungen verursachen nach internationalen Daten Kosten von etwa vier Milliarden DM. Bis zu zwei Milliarden DM ließen sich durch verbesserte Risikoerkennung vermeiden.

 Abhängigkeiten offen legen: Die Information über Medikamente wird durch die Hersteller dominiert, sei es in Form von firmengesponserten oder anzeigenabhängigen Fachzeitschriften (a-t 1998; Nr. 8: 69-70), Pharmareferenten und Meinungsbildnern oder durch Fortbildung mit Rednern, die von Firmen honoriert werden (a-t 1999; Nr. 3: 33-4). Die Herstellerabhängigkeit solcher Veranstaltungen wird oft verschleiert, indem scheinbar firmenunabhängige "Agenturen" zwischengeschaltet werden.

Um die Herstellerabhängigkeit von Informationen transparent zu machen, müssen bei allen derartigen Veranstaltungen und Publikationen Sponsoren, indirekte und direkte Honorierungen sowie anderweitige finanzielle Zuwendungen (Gutachten, Aktienbeteiligung usw.) routinemäßig offengelegt werden. Zwölf große internationale Peer-Review-Zeitschriften setzen jetzt ein Signal: Wegen zunehmender Einflussnahme von Herstellern auf Veröffentlichungen soll routinemäßig deklariert werden müssen, welchen Anteil Firmen und Autoren an Design, Durchführung und Aufbereitung der Daten haben.4

Gesetzliche Grundlagen müssen geschaffen werden, um unwahre oder irreführende Angaben einschlägig zu sanktionieren. Anscheinend lässt sich wissenschaftliche Lauterkeit nur durchsetzen, wenn Desinformation aus merkantilen Gründen und Datenmanipulationen mit Strafanzeigen geahndet werden.

 Warnungen effektiv umsetzen: Was nützt eine Warnung zu LIPOBAY, die die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft zwar im Juni beschließt, jedoch wegen "rechtlicher Prüfung"5 bis August noch nicht veröffentlicht hat? Abstimmung mit Firmensprachregelung erweist sich in solchen Situationen als Informationsblockade. Auch Ärzte müssen verstärkt Warnungen als bindend für die eigene Verschreibungspraxis akzeptieren.

FAZIT: Aus dem Fall LIPOBAY müssen Konsequenzen gezogen werden. Auf Grund der Absenkung der Qualitätsstandards der Zulassungen und mangelhafter Risikoüberwachung zeichnen sich bereits weitere "Absturzkandidaten" ab, wie die als "Insulinsensitizer" bezeichneten Glitazon-Antidiabetika.

Zulassungen müssen gründlich und ohne Zeitdruck erfolgen. Surrogatkriterien dürfen nicht zur Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen werden. Für Arzneimittel zur Dauerbehandlung sind entsprechende Langzeitstudien erforderlich. Mit einem Pharmakovigilanz-System muss für die kontinuierliche Sicherheitsüberwachung von Arzneimitteln nach der Zulassung gesorgt werden. Fortbildung ist vom Pharmamarketing abzukoppeln. Bindungen an Warenanbieter und finanzielle Beziehungen sind im Rahmen der ärztlichen Fortbildung und endlich auch in deutschsprachigen Fachzeitschriften routinemäßig offenzulegen und Datenmanipulationen gesetzlich zu sanktionieren.


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