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ADEFOVIR (HEPSERA) ZUR THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B

Seit April 2003 steht Adefovirdipivoxil (HEPSERA) zur antiviralen Behandlung der chronischen Hepatitis B zur Verfügung. Es wurde ursprünglich in höheren Dosierungen bei AIDS erprobt. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat die Zulassung für diese Indikation wegen unzureichender Wirksamkeit bei hohem Risiko der Nephrotoxizität abgelehnt.1

Die chronische Hepatitis B kann derzeit mit Interferon alfa (INTRONA u.a.) oder mit dem Nukleosidanalog Lamivudin (ZEFFIX) behandelt werden. Durch bis zu sechsmonatige Interferontherapie gelingt es, über die Spontanheilungsrate hinaus bei bis zu 30% der Patienten die Virusvermehrung anhaltend zu unterdrücken. Interferon wirkt weniger zuverlässig bei HBe-Antigen (Ag)-negativer chronischer Hepatitis B und ist verhältnismäßig schlecht verträglich. Zu beachten ist eine Vielzahl von Kontraindikationen. Daten zum klinischen Langzeiterfolg im Sinne eines Schutzes vor Leberkrebs und vorzeitiger Sterblichkeit sind widersprüchlich. Das besser verträgliche Lamivudin muss länger angewendet werden und erzeugt Resistenzen, die nach einem Jahr 15% bis 30% und nach drei Jahren etwa 50% der Patienten betreffen (a-t 1999; Nr. 11: 115). Zum anhaltenden virologischen Therapieerfolg nach Absetzen liegen nur spärliche Daten vor, zur Langzeitprognose bisher gar keine.

EIGENSCHAFTEN: Adefovirdipivoxil ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit, das Nukleotidanalog Adefovirdiphosphat, hemmt als falscher Baustein die HBV- DNA-Polymerase. Die dafür erforderlichen Konzentrationen liegen 10- bis 700fach unter denen, die menschliche DNA-Polymerasen hemmen können.

Adefovir wird mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa sieben Stunden über die Nieren ausgeschieden. Für Patienten mit Niereninsuffizienz sind wegen verzögerter Ausscheidung Anpassungen des Dosisintervalls vorgeschrieben.2

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: An den beiden veröffentlichten zulassungsrelevanten Phase-III-Studien3,4 nehmen 515 Patienten mit HBeAg- positiver und 185 Patienten mit HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B, kompensierter Lebererkrankung sowie Zeichen der Virusvermehrung und erhöhten Transaminasen teil. Unter der empfohlenen Dosierung von täglich 10 mg Adefovir bessert sich der histologische Befund (primärer Endpunkt) nach einem Jahr bei 53% (HbeAg-pos.)3 bzw. 64% (HbeAg-neg.)4 im Vergleich zu 25% bzw. 33% in den Plazebogruppen (Number needed to treat [NNT] = jeweils 4). Transaminasen normalisieren sich bei 48%3 bzw. 72%4, unter Scheinmedikament bei 16% und 29%. Bei 12% der Patienten mit HBeAg-positiver Hepatitis B kommt es unter täglich 10 mg Adefovir zur HBeAg-Serokonversion, unter Plazebo bei 6%.3 Ob sie nach Absetzen anhält, ist unbekannt.5

Die Ergebnisse bei HbeAg-positiver Hepatitis B entsprechen in etwa denen mit Lamivudin. Direkte Vergleichsstudien fehlen. Patienten mit Lamivudin-resistenter Hepatitis scheinen auf Adefovir noch anzusprechen, darunter auch solche mit dekompensierter Erkrankung sowie vor und nach Lebertransplantation. Resistenzen gegen Adefovir sind bislang nicht beschrieben.6,7 Die optimale Therapiedauer und der Einfluss des Mittels auf die Langzeitprognose bleiben zu klären. Erfahrungen bei HIV-Koinfektion sind begrenzt. Wegen der Gefahr der Resistenzentwicklung sollen nur Patienten behandelt werden, deren HIV-RNA unter Kontrolle ist.2

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Als potenzielles Sicherheitsrisiko gilt die Nephrotoxizität: Dosisabhängig und mit Verzögerung steigt das Serumkreatinin an, Serumphosphat nimmt ab. Ein hohes nephrotoxisches Risiko tragen Patienten mit vorgeschädigten Nieren oder Einnahme weiterer nephrotoxischer Mittel. In Risikogruppen ist bei mindestens 2% Nierenversagen beschrieben.8 Von 492 bis zu 109 Wochen behandelten nierengesunden Patienten entwickeln unter täglich 10 mg 29 (6%) einen Kreatininanstieg um 3 mg/dl oder höher, allerdings zumeist vorübergehend.8 Nach Ansicht eines Beraters der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA ist jedoch bei Langzeitgebrauch eine kumulative Nephrotoxizität auch bei Nierengesunden nicht auszuschließen.9

Bei allen Anwendern muss die Nierenfunktion regelmäßig überwacht werden, bei vorbestehender Niereninsuffizienz engmaschig.2 Die hierbei vorgeschriebenen Dosisanpassungen sind bisher nicht auf Wirksamkeit und Sicherheit überprüft.5

Wie bei anderen Hepatitistherapien kann Absetzen von Adefovir eine schwere Exazerbation der Erkrankung zur Folge haben. In klinischen Studien ist jeder vierte Patient betroffen, meist innerhalb von zwölf Wochen. Zwei Todesfälle sind beschrieben.5 Alle Patienten müssen daher nach Beendigung der Einnahme mehrere Monate lang sorgfältig überwacht werden.2

KOSTEN: Das Nukleotidanalog Adefovir (HEPSERA; 728 (/4 Wochen für täglich 10 mg) verteuert die Therapie der chronischen Hepatitis B gegenüber Lamivudin (ZEFFIX); 138 €/4 Wochen für täglich 100 mg) auf das Fünffache. Es wird 10% günstiger angeboten als das Interferon alfa-2b-Präparat INTRONA (829 €/4 Wochen für wöchentlich 3 x 5 Mio. I.E.) und in etwa auf dem Kostenniveau eines INTRONA- Reimports.

 Unter Einnahme des Nukleotidanalogs Adefovir (HEPSERA) bessert sich innerhalb eines Jahres bei jedem vierten Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung der histologische Befund. Ähnlich häufig normalisieren sich die Transaminasen. Bei jedem Siebzehnten mit HBe-Antigen (Ag) positiver Hepatitis wird HBeAg-Serokonversion erzielt.

 Unter Adefovir sind bislang keine Resistenzen beschrieben. Patienten mit Lamivudin (ZEFFIX)-resistenter Hepatitis B scheinen auf Adefovir anzusprechen.

 Wie für Lamivudin stehen Langzeitdaten aus.

 Nephrotoxizität gefährdet insbesondere Patienten mit vorgeschädigten Nieren und gleichzeitiger Einnahme weiterer nephrotoxischer Arzneimittel. Eine kumulative Nephrotoxizität unter Langzeitgebrauch lässt sich derzeit auch bei Nierengesunden nicht ausschließen.

 Adefovir verteuert die Therapie der chronischen Hepatitis B gegenüber Lamivudin auf das Fünffache.

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