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ANALGETIKANEPHROPATHIE UND DIE ROLLE DER KOMBINATIONSANALGETIKA

1953 legte erstmals eine Fallserie aus der Schweiz die Assoziation zwischen dem Konsum Phenazetin-haltiger Kombinations-Analgetika und einer bestimmten Form der interstitiellen Nephritis nahe.1 Die Analgetikanephropathie gilt seither als eigene Entität, hervorgerufen durch jahrelange missbräuchliche Einnahme von Nicht-Opioid-Analgetika (vgl. a-t 1998; Nr. 2: 13-4), begonnen meist aufgrund von Kopfschmerzen.2 Frauen scheinen häufiger betroffen zu sein als Männer.3 Als pathophysiologische Charakteristika gelten Papillennekrosen und eine interstitielle Nephritis.4 Trotz zahlreicher klinischer und experimenteller Studien ist der der Analgetikanephropathie zu Grunde liegende Pathomechanismus nicht aufgeklärt.5 Gut validierte Diagnosemethoden fehlen.

Nach wie vor wird kontrovers diskutiert, welche Analgetika für die Entstehung der Nephropathie verantwortlich sind. Vor allem geht der Streit darum, ob Mischanalgetika, z.B. mit Parazetamol, Azetylsalizylsäure und Koffein (THOMAPYRIN u.a.; a-t 2002; 33: 117-8; s. Tabelle/Kasten), ein besonderes Risiko bedeuten. Zahlreiche Autoren definieren die Analgetikanephropathie ausdrücklich als Folge der Einnahme von Kombipräparaten.2,4,6,7 Analgetikanephropathie unter Einnahme von Monopräparaten wird kaum beschrieben.8

Insbesondere von Herstellern und Hersteller-nahen Experten wird die kausale Rolle von Mischanalgetika (außer von Phenazetin-haltigen) bei der Entstehung der Analgetikanephropathie als nicht ausreichend belegt bezeichnet.9 Gegen die alleinige Rolle von Phenazetin als schädigendes Agens spricht aber, dass es schon bei der ersten Leberpassage nahezu vollständig zu Parazetamol verstoffwechselt wird und selbst nur in sehr geringen Mengen die Nieren erreicht. Nach experimentellen Daten scheinen Kombinationen (auch solche mit Parazetamol) nierentoxischer zu sein als Einstoffanalgetika.10 Als Hinweis auf die Schädlichkeit von Mischanalgetika, die kein Phenazetin enthalten, gilt auch der Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der Nephropathie und dem Zeitpunkt von Zulassungsänderungen: So soll eine Abnahme der Häufigkeit z.B. in Australien nicht schon nach der Rücknahme von Phenazetin, sondern erst nach Verzicht auf sämtliche Kombianalgetika erreicht worden sein (a-t 1999; Nr. 5: 55).6 Die Aussagekraft dieser so genannten Korrelationsstudien wird jedoch in Zweifel gezogen.11 Die Klärung ist wegen der Komplexität der Fragestellung methodisch ausgesprochen schwierig und bis heute nicht abschließend gelungen.

Aufgrund der relativen Seltenheit der Erkrankung sowie der langen Latenz zwischen Exposition und Beginn der Erkrankung ist das Konzept der Fall-Kontroll-Studien zur Klärung prinzipiell am besten geeignet. Dieser Studientyp ist jedoch sehr anfällig für Verzerrungen des Ergebnisses ("Bias"). So besteht generell die Gefahr eines Erinnerungsbias ("recall bias"), da erkrankte Patienten (= Fälle) sich in der Regel besser (evtl. auch fälschlich) an eine Medikamenteneinnahme erinnern als Patienten ohne Erkrankung (= Kontrollen). Dies führt zu einer Überschätzung des Medikamenteneinflusses. Andererseits wird Analgetikamissbrauch ungern zugegeben. Dies führt zur Unterschätzung des Risikos. In den älteren Fall-Kontroll-Studien12- 18 wurden Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz als "Fälle" ausgewählt. Bei ihnen ist jedoch aufgrund der langen Krankheitsdauer kaum unterscheidbar, ob die Einnahme von Schmerzmitteln die Ursache der Nierenerkrankung oder bereits eine Folge darstellt (Einnahme aufgrund von Beschwerden durch die beginnende Nierenerkrankung). Zudem wird die viele Jahre zurückreichende Medikamentenanamnese dadurch erschwert, dass die Inhaltsstoffe der Präparate oftmals trotz gleichbleibender Handelsnamen und unverändertem Packungsbild erheblich verändert wurden - zum Teil ohne Kenntnis der Anwender.

Trotz der methodischen Schwächen erlauben die Ergebnisse Rückschlüsse: Mit einer Ausnahme13 beschreiben alle älteren analytischen Studien - sechs Fall-Kontroll-12,14-18 und zwei Kohortenstudien19,20 - eine Korrelation zwischen chronischem Gebrauch von Analgetika und dem Risiko für chronische Niereninsuffizienz. Eine eindeutige Gefährdung stellt die Einnahme Phenazetin-haltiger Mischpräparate dar (OR* bis 19; 95% Vertrauensintervall [CI] 2-15716). Diese dominieren in den älteren Untersuchungen als die am meisten "missbrauchten" Schmerzmittel. Phenazetin - das in Deutschland erst in den 80er Jahren überwiegend durch Parazetamol (BENURON u.a.) ersetzt wurde - war fast immer Bestandteil von Analgetikakombinationen. Ein Risikoanstieg unter definierten anderen Substanzen oder Kombinationen wird ebenfalls beschrieben, lässt sich jedoch in diesen Studien wegen der geringeren Datenbasis nicht hinreichend absichern.

In einer neueren, methodisch valideren Fall-Kontrollstudie aus Schweden21 werden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erstmals gezielt Daten zur Einnahme von Parazetamol und Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) erhoben. Die Untersuchung umgeht methodische Schwierigkeiten, die entstehen, wenn Patienten in weiter fortgeschrittenen Krankheitsphasen (terminale Niereninsuffizienz) befragt werden. Für beide Wirkstoffe ergibt sich bei regelmäßiger Einnahme gegenüber Nichteinnahme eine dosisabhängige Erhöhung des Risikos für eine Niereninsuffizienz (OR = 2,5; 95% CI 1,9-3,3 [ASS] bzw. 1,7-3,6 [Parazetamol]). Bei gleichzeitigem Gebrauch beider Wirkstoffe erhöht sich das Risiko nochmals im Vergleich zur Einnahme der Einzelsubstanzen. Dies kann ein Hinweis auf schädigende synergistische Effekte sein. Zu berücksichtigen ist jedoch, dass bei praktisch allen "Fällen" eine renale oder systemische Vorerkrankung wie Glomerulonephritis, Diabetes oder Hypertonie bestand, die zu Niereninsuffizienz prädisponiert. Die Möglichkeit eines "Confounding durch Indikation" - die Grunderkrankung prädisponiert sowohl zu Niereninsuffizienz als auch zu erhöhtem Schmerzmittelbedarf - besteht auch in dieser Studie.

Andererseits konnte für die dauerhafte Einnahme von Einstoffpräparaten mit Parazetamol, ASS oder nichtsteroidalen Antirheumatika in einer großen Kohortenstudie22 mit primär gesunden US-amerikanischen Ärzten kein erhöhtes Risiko errechnet werden. Da diese Untersuchung ausschließlich mit gesunden Männern durchgeführt wurde, ist sie wahrscheinlich für die Fragestellung nicht sensitiv genug, gibt aber Hinweise darauf, dass das Risiko in diesem Kollektiv (gesunde Männer) insgesamt gering ist.

Für Koffein als Zusatz wurde in einer Studie ein unabhängiges zusätzliches Risiko errechnet.17 Die Bedeutung des Befundes wird jedoch eingeschränkt, da Kaffeekonsum als weitere wichtige Koffeinquelle in der Erhebung nicht berücksichtigt wurde. Koffein als Bestandteil von Kombinationsanalgetika könnte jedoch u.a. wegen seines stimulierenden Effektes und des Entzugkopfschmerzes dem Dauergebrauch Vorschub leisten. In den USA wird derzeit eine weitere Studie zur Klärung des Zusammenhangs zwischen Schmerzmitteln und Nephropathie vorbereitet.23

 Für Phenazetin-haltige Kombinationspräparate existiert eine breite Datenbasis, die den Zusammenhang mit Analgetikanephropathien nahe legt.

 Die Evidenz, dass Langzeitgebrauch anderer Analgetika nierenschädigend wirken kann, ist zwar schwächer, wird jedoch durch weitgehend kohärente Resultate der epidemiologischen Studien und experimentelle Daten gestützt.

 Für die Auffassung, dass die heute angebotenen Kombipräparate bei Langzeitgebrauch stärker schädigend wirken als Monopräparate, sprechen experimentelle Daten und in begrenztem Maße epidemiologische Studien.

 Da für Kombinationsanalgetika keine relevanten klinischen Vorteile ersichtlich sind - für die angeblich potenzierte Wirksamkeit fehlen Belege - und Koffeinbeimischungen Dauergebrauch möglicherweise fördern, raten wir unverändert vom Gebrauch von Mischanalgetika ab. Der Verkauf dieser Produkte ist rückläufig.


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