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Therapiekritik

ATENOLOL (TENORMIN U.A.) OHNE NUTZEN BEI ARTERIELLER HYPERTONIE?

Betablocker gelten als Wirkstoffe mit gut belegtem Nutzen bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie. Häufig wird von einem Klasseneffekt und somit vergleichbarer Wirksamkeit beispielsweise kardioselektiver Substanzen wie Atenolol (TENORMIN u.a.) und Metoprolol (BELOC u.a.) ausgegangen.

Betablocker werden oft mit Diuretika auf eine Stufe gestellt (a-t 1998; Nr. 6: 54-8), da die beiden Wirkstoffklassen in einer älteren wegweisenden Hochdruckstudie1 gemeinsam geprüft und in der Folge mehrfach gemeinsam als "konventionelle" Buthochdruckmittel gegen neue Antihypertensiva getestet wurden.2-5 Wiederholt sind jedoch Zweifel an der Wirksamkeit des hydrophilen Atenolol im Vergleich zu anderen Betablockern geäußert worden, so etwa nach der Publikation der LIFE*-Studie, in der der Angiotensin-II-Blocker Losartan (LORZAAR) mit Atenolol verglichen wurde (vgl. a-t 2002; 33: 35-6).6

Eine schwedische Arbeitsgruppe, darunter ein Mitautor der LIFE-Studie sowie mehrere mit finanziellen Verbindungen zum BELOC-Hersteller AstraZeneca, wertet jetzt in einer Metaanalyse den Nutzen von Atenolol im Vergleich zu Plazebo und anderen Blutdrucksenkern aus.7 Vier Studien mit insgesamt 6.825 Patienten, in denen Atenolol 2,6 bis 5,8 Jahre lang mit Plazebo oder Nichtbehandlung verglichen wird, lassen keinen Vorteil des Betablockers bei den Endpunkten Gesamtsterblichkeit, kardiovaskuläre Mortalität und Häufigkeit von Herzinfarkten erkennen (relatives Risiko [RR] 0,99 bis 1,01). Ein günstiger Trend ergibt sich für die Schlaganfallhäufigkeit (RR 0,85; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,72 bis 1,01). Fünf Studien mit 17.671 Patienten und Beobachtungszeiten von 3 bis 9 Jahren bilden die Grundlage für den Vergleich mit anderen Antihypertensiva. Die Autoren errechnen für Atenolol eine höhere Mortalität (RR 1,13; 95% CI 1,02 bis 1,25) und häufigere Schlaganfälle (RR 1,30; 95% CI 1,12 bis 1,50). Die Ergebnisse werden wegen der größten Patientenzahl maßgeblich von der umstrittenen LIFE-Studie beeinflusst. Die gesonderte Auswertung der anderen Arbeiten bestätigt jedoch den Trend. Eine größere Vergleichsstudie8 mit Diuretika trägt wesentlich hierzu bei.

Zahlreiche Mängel schwächen die Aussagekraft der Metaanalyse: Auswahl, Gewichtung und Beurteilung der Studien sind völlig unzureichend dokumentiert. Zwei eingeschlossene Studien betreffen die Rezidivprophylaxe nach Schlaganfall oder transitorisch ischämischer Attacke und sind nicht als Hochdruckstudien angelegt. Auf die unterschiedlichen Beobachtungszeiten wird nicht eingegangen. Zudem wird in allen Analysen die Auswertung nach dem wegen nachgewiesener Heterogenität der Studien ungeeigneten "fixed effect model" durchgeführt.

Trotz der offensichtlichen Mängel weist die Metaanalyse auf die gegenüber Diuretika schlechtere Beleglage für Atenolol in der Hochdrucktherapie hin. Schon 1998 lässt eine systematische Übersicht zur Hochdrucktherapie älterer Patienten nur für Diuretika einen durchgängig günstigen Einfluss auf alle klinischen Endpunkte erkennen, nicht hingegen für Betablocker.9 Die beiden in dieser Analyse ausgewerteten Betablockerstudien wurden mit Atenolol durchgeführt. Ob andere Betablocker besser zu bewerten sind, lässt sich aus der vorhandenen Datenlage nur indirekt ableiten.

In eine so genannte "Netzwerk-Metaanalyse", die einen indirekten Vergleich aller Wirkstoffklassen miteinander ermöglichen soll, gehen Betablockerstudien ein, in denen neben Atenolol auch Metoprolol, Pindolol (VISKEN u.a.) und Propranolol (DOCITON u.a.) verwendet wurden. Demnach verringern Diuretika kardiovaskuläre Komplikationen besser als Betablocker, die Mortalität unterscheidet sich jedoch nicht. Gegenüber Nichtbehandlung oder Plazebo errechnen die Autoren für die Gesamtgruppe der Betablocker eine Senkung kardiovaskulärer Komplikationen und der Mortalität.10 Spärliche konkrete Hinweise für Wirksamkeitsunterschiede zwischen einzelnen Betablockern stammen einzig aus der HAPPHY**-Studie, in der die Betablocker Atenolol, Metoprolol und Propranolol mit hochdosierten Thiaziddiuretika verglichen werden. In einer Subgruppenauswertung steigt die Sterblichkeit unter Atenolol gegenüber Diuretika numerisch, während sie unter Metoprolol niedriger liegt.11

Als Entscheidungshilfe könnte die Datenlage für Betablocker bei koronarer Herzerkrankung dienen, da die Therapieziele ähnlich sind und sich die Patientengruppen überlappen.12 Auch bei Langzeitbehandlung der chronischen Angina pectoris ist die Beleglage für Atenolol schwach. Lediglich zwei kleine Untersuchungen liegen vor; ein Einfluss auf die Sterblichkeit lässt sich damit nicht beweisen. Die beste Datenlage besitzen hier vor allem die nichtselektiven Betablocker Propranolol und Timolol (als Monopräparat nicht mehr im Handel) sowie das kardioselektive Metoprolol, für die bei metaanalytischer Auswertung der vorhandenen Daten eine Senkung der Mortalität nachgewiesen wurde. Betablocker mit intrinsischer Aktivität wie Pindolol sind danach ohne Nutzen.13

Die besten Wirksamkeitsbelege bei Bluthochdruck liegen für Chlortalidon (HYGROTON) und Thiaziddiuretika in niedriger Dosierung vor. Sie sind somit Mittel der ersten Wahl, sofern nicht bestimmte Begleiterkrankungen eine Differenzialtherapie erfordern. Die Behandlung kann bei unzureichender Blutdrucksenkung z.B. mit ACE-Hemmern oder Betablockern erweitert werden (a-t 2003; 34: 57-8). Bei der Auswahl des Betablockers ist die insgesamt bessere Datenlage für Mittel wie Metoprolol zu berücksichtigen.

 Daten aus systematischen Auswertungen weisen darauf hin, dass die Hochdrucktherapie mit dem Betablocker Atenolol (TENORMIN u.a.) schlechter vor kardiovaskulären Komplikationen schützt als mit anderen Antihypertensiva. Vor allem Diuretika sind überlegen.

 Betablocker wie Metoprolol (BELOC u.a.) besitzen möglicherweise Vorteile gegenüber Atenolol bei allerdings schwer beurteilbarer Datenlage. Aussagekräftige direkte Vergleiche fehlen.

 Wir erachten niedrig dosierte Thiazid-Diuretika wie Hydrochlorothiazid (ESIDRIX u.a.) und Chlortalidon (HYGROTON) als die Hochdruckmittel mit den besten Nutzennachweisen. Bei Wahl eines Betablockers sollten Wirkstoffe mit insgesamt guter Datenlage wie Metoprolol oder Propranolol (DOCITON u.a.) bevorzugt werden.

*

LIFE = Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study

**

HAPPHY = Heart Attack Primary Prevention in Hypertension trial



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