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Therapiekritik

MEHR IST NICHT BESSER:
TNT**-STUDIE MIT ATORVASTATIN (SORTIS)

*

Vorversion am 11. März 2005 als blitz-a-t veröffentlicht.

**

TNT = Treating to New Targets

Aus den bisherigen Studien zum Nutzen von CSE-Hemmern in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen lässt sich ein optimaler Zielwert für LDL-Cholesterin nicht ableiten (a-t 2004; 35: 56-60). Auch die von Fachgesellschaften empfohlene aggressive Senkung des LDL auf weniger als 70 mg/dl bei Patienten mit sehr hohem Risiko1 ist nicht durch valide Studien abgesichert. In der jetzt veröffentlichten TNT**-Studie2 soll überprüft werden, ob Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit und verhältnismäßig niedrigen Cholesterinwerten unter täglich 10 mg Atorvastatin (SORTIS) von einer Dosiserhöhung auf täglich 80 mg Atorvastatin profitieren.

Mehr als 15.000 Patienten mit koronarer Herzkrankheit nehmen in einer offenen Run-in-Phase täglich 10 mg Atorvastatin ein. 10.003 Patienten, die nach der achtwöchigen Vorbehandlung LDL-Werte unter 130 mg/dl aufweisen und die Behandlung vertragen, erhalten anschließend randomisiert entweder 80 mg Atorvastatin oder weiter die 10-mg-Dosis. Knapp 60% der Teilnehmer haben einen Herzinfarkt in der Vorgeschichte. Der primäre Endpunkt, eine Kombination aus koronar bedingten Todesfällen, Herzinfarkt, tödlichen und nicht tödlichen Schlaganfällen oder Wiederbelebungsmaßnahmen nach Herzstillstand tritt in 4,9 Jahren in der Hochdosis-Gruppe bei 8,7%, in der 10-mg-Gruppe bei 10,9% der Patienten auf (absolute Risikoreduktion 2,2%, Hazard Ratio [HR] 0,78, 95% Konfidenzintervall [CI] 0,69 bis 0,89). Trotz der tendenziell verminderten kardiovaskulären Mortalität von 3,1% auf 2,5% ergibt sich in der Gesamtsterblichkeit kein Unterschied (5,6% versus 5,7%). Die Krebssterblichkeit (1,5% vs. 1,7%) sowie andere, nicht durch Unfall bedingte Todesfälle (0,9% vs. 1,2%) sind unter 80 mg Atorvastatin numerisch häufiger.2 Soweit aus den Daten ableitbar, ergibt sich auch ein geringfügiger numerischer Anstieg traumatisch bedingter Todesfälle (0,18% vs. 0,30%). Der Trend zu gesteigerter nicht kardiovaskulärer Mortalität (2,5% vs. 3,2%; HR 1,25; 95% CI 0,99 bis 1,57),2 dessen Ursache unklar bleibt und der die Senkung der kardiovaskulären Sterblichkeit kompensiert, gibt auch nach Ansicht des Autors eines begleitenden Editorials Anlass zur Besorgnis.3

Unerwünschte Wirkungen (5,8% vs. 8,1%) und Studienabbrüche wegen unerwünschter Wirkungen (5,3% vs. 7,2%) nehmen unter Hochdosistherapie signifikant zu. Die Häufigkeit von Myalgien und Rhabdomyolysen unterscheidet sich nicht (4,7% vs. 4,8% bzw. 0,06% vs. 0,04%). Anhaltende Transaminasenerhöhungen auf mehr als das Dreifache der oberen Norm betreffen signifikant mehr Patienten unter täglich 80 mg Atorvastatin (0,2% vs. 1,2%).2

Die TNT-Studie trägt unseres Erachtens wenig zum Stand der Kenntnis bei. Neben der auffälligen Steigerung der nicht kardiovaskulären Sterblichkeit bleibt vor allem nach wie vor ungeklärt, ob durch Langzeiteinnahme von Atorvastatin die Mortalität von Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit überhaupt gesenkt werden kann. Valide Studien liegen dazu nicht vor (a-t 2004; 35: 135-6). Das Mitführen eines Behandlungsarmes mit einem in dieser Indikation etablierten Statin hätte hierüber Aufschluss geben können. Zudem bleibt ungeklärt, ob die Minderung der kardiovaskulären Komplikationen durch Absenkung des LDL auf sehr niedrige Zielwerte oder durch "pleiotrope" Eigenschaften von Atorvastatin zu Stande kommt.

 Hochdosistherapie mit täglich 80 mg Atorvastatin (SORTIS) senkt im Vergleich mit täglich 10 mg Atorvastatin kardiovaskuläre Komplikationen bei stabiler koronarer Herzkrankheit. Ob dies durch stärkere LDL-Senkung oder pleiotrope Effekte des Mittels bedingt ist, bleibt unklar.

 Die Sterblichkeit wird dadurch nicht vermindert. Im Gegensatz zu Simvastatin (DENAN u.a.) und Pravastatin (PRAVASIN u.a.) bleibt für Atorvastatin weiterhin unbewiesen, dass es die Sterblichkeit von Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit senkt.

 Aus der TNT-Studie ergeben sich somit keine Konsequenzen für die Praxis: Mittel der Wahl bei stabiler koronarer Herzkrankheit bleiben Simvastatin und Pravastatin in den in Studien geprüften Dosierungen (a-t 2004; 35: 56-60). Für Atorvastatin gibt es bei diesen Patienten keine Begründung. Abzuraten ist auch von aggressiven cholesterinsenkenden Therapien wie der Kombination eines Statins mit Ezetimib (EZETROL; in INEGY), deren klinischer Nutzen nicht geprüft ist.

 

 

(R = randomisierte Studie)

 

1

GRUNDY, S.M. et al.: Circulation 2004; 110: 227-39

R

2

LAROSA, J.C. et al.: N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1425-35

 

3

PITT, B.: N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1483-4

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