INFLIXIMAB (REMICADE) BEI PSORIASIS*

Seit Oktober 2005 steht mit Infliximab (REMICADE) ein weiteres Biologikum zur systemischen Behandlung Erwachsener mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vom Plaque-Typ (vgl. a-t 2005; 36: 35-6 und 41) zur Verfügung. Wie Efalizumab (RAPTIVA) und Etanercept (ENBREL) darf es nur angewendet werden, wenn andere systemische Antipsoriatika einschließlich Ciclosporin (SANDIMMUN u.a.), Methotrexat (LANTAREL u.a.) oder die Fotochemotherapie (PUVA) nicht ausreichend wirken, kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.1 "Schuppenflechte geheilt", titelt die Tagespresse.2

EIGENSCHAFTEN: Der monoklonale Maus-Mensch-Antikörper Infliximab bindet Tumornekrosefaktor (TNF) α und hemmt dessen Aktivität. Dies soll die epidermale Entzündung verringern und die Differenzierung der Keratinozyten in den psoriatischen Hautläsionen normalisieren.1

Infliximab wird über einen Zeitraum von zwei Stunden intravenös infundiert. Wegen der Gefahr bedrohlicher Infusionsreaktionen sind die Patienten anschließend mindestens ein bis zwei Stunden zu überwachen. Eine Notfallausrüstung muss bereitstehen.1

Die Elimination des Antikörpers kann bis zu sechs Monate dauern. Die Eliminationswege sind nicht bekannt. Untersuchungen mit geriatrischen Patienten oder bei Leber- oder Nierenerkrankung gibt es nicht.1

WIRKSAMKEIT: Zwei randomisierte multizentrische Studien,3,4 an denen der Hersteller maßgeblich mitgewirkt hat, sollen die Wirksamkeit von Infliximab bei Schuppenflechte belegen. An der EXPRESS**-Studie nehmen 378 Patienten mit mäßiger bis schwerer Psoriasis vom Plaque-Typ auf mindestens 10% der Körperoberfläche (im Mittel 34%) und mit einem PASI***-Score von mindestens 12 (im Mittel 23) teil. 30% leiden gleichzeitig an Psoriasis-Arthritis.3 71% haben zuvor Acitretin (NEOTIGASON), Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA angewendet.1 Den primären Endpunkt, definiert als mindestens 75%iger Rückgang des PASI-Scores (PASI 75) in Woche 10, also nach dreimaliger Infusion von Infliximab (5 mg/kg Körpergewicht in Woche 0, 2 und 6) oder Plazebo, erreichen 242 (80%) von 301 Patienten unter Verum im Vergleich zu 2 (3%) von 77 unter Scheinmedikament. Nach weiteren Infusionen im Abstand von jeweils 8 Wochen sprechen in Woche 24 noch 75% der ursprünglich zu Infliximab randomisierten Patienten in diesem Sinne an, in Woche 50 noch 57%.3 Diese Ergebnisse sind allerdings weniger robust, unter anderem weil eine zuverlässige Verblindung nicht mehr gewährleistet ist, da die Patienten der Plazebogruppe in Woche 24 auf Infliximab wechseln und daher wegen der Aufdosierung zwei zusätzliche Infusionen erhalten. Bei 77 (26%) hat sich die Psoriasis unter dem Antikörper in Woche 10 vollständig zurückgebildet, unter Plazebo bei keinem.3 Nach unveröffentlichten Daten soll Infliximab bei Patienten, die zuvor systemische Therapien angewendet haben, ähnlich wirken wie in der Gesamtgruppe.1

Die Daten einer weiteren Studie (SPIRIT****),4 an der 249 Patienten mit vergleichbar ausgeprägter Psoriasis teilnehmen und neben Plazebo zwei verschiedene Infliximab-Dosierungen (3 und 5 mg/kg in Woche 0, 2 und 6) erhalten, bleiben ohne Aussagekraft: Offenbar werden lediglich 31% der zu Scheinmedikament randomisierten Personen vollständig nachbeobachtet. Den primären Endpunkt, PASI 75 in Woche 10, erreichen unter der höheren Infliximab-Dosis 88%, unter der niedrigeren 72% (Plazebo 6%).4

Aussagefähige Daten zur Symptomatik nach Absetzen sind nicht veröffentlicht: In der SPIRIT-Studie soll die Wirksamkeit der 5-mg-Dosis ab der neunten Woche nach der letzten Infusion nachlassen.4 20 Wochen nach der letzten Infusion erreichen laut Fachinformation noch 30% den PASI 75 (3 mg: 14%). Die mediane Zeit bis zum Rezidiv soll bei mehr als 20 Wochen liegen und ein Rebound-Effekt nicht beobachtet worden sein.1 Die in der Fachinformation erwähnten "begrenzten Erfahrungen" mit einer erneuten Einzeldosis des Antikörpers nach 20-wöchiger Therapiepause stammen vermutlich aus dieser Studie und sollen auf eine verringerte Wirksamkeit und häufigeres Auftreten von Infusionsreaktionen im Vergleich zur initialen dreimaligen Anwendung hinweisen.1 Vergleichsstudien mit anderen systemischen Therapien fehlen.

STÖRWIRKUNGEN: Mit den aus anderen Anwendungsgebieten für Infliximab bekannten schweren, zum Teil tödlichen unerwünschten Wirkungen ist auch bei Behandlung der Psoriasis zu rechnen. Dazu gehören unter anderem potenziell lebensbedrohliche Infektionen, akute Infusionsreaktionen einschließlich Larynxödemen, schweren Bronchospasmen, Krampfanfällen und anaphylaktischem Schock, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen, Auslösung von Autoimmunerkrankungen und neurologische Komplikationen. Leberversagen, das eine Transplantation erforderlich macht oder tödlich verläuft, ist beschrieben, ebenso neu aufgetretene Herzinsuffizienz bei zuvor Herzgesunden.1

TNF-α-Blocker stehen in Verdacht, Lymphome und andere Krebserkrankungen auslösen zu können. Besondere Vorsicht ist bei Personen mit erhöhtem Risiko für Malignome angezeigt, laut Fachinformation neben starken Rauchern unter anderem Patienten mit Psoriasis und "extensiver immunsuppressiver Therapie oder längerfristiger PUVA-Behandlung in der Vorgeschichte".1

Was die auf einer Pressekonferenz ("REMICADE: Neue Maßstäbe in der Psoriasis-Therapie") behauptete "gute Verträglichkeit"5 tatsächlich bedeutet, sei am Beispiel der EXPRESS-Studie dargestellt: Von 300 Patienten unter Infliximab erkranken drei an schwerwiegenden Infektionen, einer verstirbt an einer Sepsis. Vier Anwender erleiden schwerwiegende Infusionsreaktionen. Bei drei Patienten wird Hautkrebs diagnostiziert. Lupus-ähnliches Syndrom wird zweimal beobachtet, Anstieg der Transaminasen bei 26 Patienten (9%; in der kleineren Plazebogruppe jeweils 0%).3

Bis zu 28% der wegen Psoriasis behandelten Patienten entwickeln im Verlauf Antikörper gegen Infliximab. Diese werden einerseits mit einer erhöhten Häufigkeit zum Teil schwerwiegender Infusionsreaktionen in Zusammenhang gebracht und andererseits mit einem kürzeren therapeutischen Ansprechen.1

KOSTEN: Für die achtwöchige Psoriasistherapie einer 70 kg schweren Person mit Infliximab (REMICADE; nach initialer Aufdosierung 5 mg/kg Körpergewicht [KG] alle acht Wochen) sind 3.259 € aufzuwenden und damit das 5- bis 6,8fache einer Behandlung mit Ciclosporin (3 mg/kg KG/ Tag per os, CICLORAL: 482 €, SANDIMMUN OPTORAL: 649 €). Da angemessene Zubereitungen für die individuelle Dosierung fehlen, müssen je nach Körpergewicht zum Teil beträchtliche Mengen des Antikörpers verworfen werden: In unserem Beispiel landet Infliximab für 407 € im Müll.

  Mit dem Anti-Tumornekrosefaktor-α-Antikörper Infliximab (REMICADE) lässt sich bei 80% der Erwachsenen mit mäßiger bis schwerer Psoriasis nach zehn Wochen eine mindestens 75%ige Besserung des Hautbefundes (PASI 75) erzielen. Nach sechsmonatiger Behandlung scheinen noch 75% in diesem Sinne anzusprechen, nach einem Jahr 57%. Bei 26% der Patienten hat sich die Psoriasis nach zehn Wochen vollständig zurückgebildet.

  Nach Absetzen kehren die Hauterscheinungen allmählich zurück. Nachvollziehbare Daten hierzu sowie zu Wirksamkeit und Risiken bei erneuter Therapie sind nicht veröffentlicht.

  Mit den aus anderen Anwendungsgebieten bekannten schweren, zum Teil tödlichen Schadwirkungen ist auch bei Behandlung der Schuppenflechte zu rechnen.

  Vergleichsstudien mit anderen systemischen Therapien gibt es nicht. Im indirekten Vergleich scheint Infliximab wirksamer zu sein als die anderen derzeit bei Psoriasis zugelassenen Biologika (Efalizumab (RAPTIVA) und Etanercept (ENBREL).

  Psoriasis ist eine chronische und unangenehme, aber abgesehen von seltenen erythrodermischen Verlaufsformen nicht bedrohliche Hautkrankheit (a-t 2006; 37: 14). Angesichts der potenziell tödlichen Schadeffekte kommt Infliximab nur als ultima ratio bei psychisch stark belasteten Patienten mit besonders schwerer Erkrankung in Betracht.