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Übersicht

THERAPIE
DER ALTERSABHÄNGIGEN MAKULADEGENERATION (I)*

* Teil II mit Behandlung der feuchten Makuladegeneration und Therapien ohne bewiesenen Nutzen folgt.

Die Ende des 19. Jahrhunderts erstmals beschriebene altersabhängige Makuladegeneration (AMD) gilt als eine der häufigsten Ursachen für Erblindung in Industrienationen.1

Ausgangspunkt der Makuladegeneration ist ein allmähliches Versagen der Zellen des retinalen Pigmentepithels, Abbautrümmer der darüber liegenden Fotorezeptoren zu beseitigen. Lipidreiche Abbauprodukte lagern sich im Epithel und der darunter liegenden Bruch'schen Membran an. Es kommt zur Ausbildung von Drusen (siehe Kasten), die aus amorphem Zellabfall im Bereich dieser Membran bestehen, zu einer zunehmenden Atrophie des retinalen Pigmentepithels und fortschreitendem Untergang von Fotorezeptoren. Entzündliche Vorgänge scheinen den Prozess zu fördern.2

KRANKHEITSSTADIEN: Man teilt die AMD in ein Früh- und ein Spätstadium ein. Im Frühstadium sind am Augenhintergrund vor allem Pigmentveränderungen, Proliferationen des Pigmentepithels und Drusen zu erkennen Das Sehvermögen ist nur gering eingeschränkt. Das Spätstadium ist unter anderem durch "landkartenartige" Atrophie und Narbenbildung gekennzeichnet. Es gibt zwei Verlaufsformen: In etwa einem Drittel entwickelt sich als Spätform eine trockene Makuladegeneration mit Verlust der Sinneszellen und zunehmender Atrophie des Pigmentepithels, aber ohne Zeichen von Einblutungen oder Exsudaten. Bei zwei Drittel der fortgeschrittenen Erkrankungen kommt es zur feuchten (neovaskulären) Makuladegeneration mit Einsprossung neu gebildeter, brüchiger Gefäße aus der Aderhaut, die zu Exsudaten in der Netzhaut führen können. Insgesamt macht die feuchte AMD 10% bis 20% aller Erkrankungen an Makuladegeneration aus. Bei neovaskulären Veränderungen wird je nach Befund in der Fluoreszein-Angiographie zwischen "klassischer", "minimal klassischer" und "okkulter" Form unterschieden, was für die Prognose und eventuell auch für therapeutische Optionen von Bedeutung ist (siehe Kasten).1,3,4 Die meist einseitig beginnende und daher erst spät bemerkte Erkrankung befällt oft nach unterschiedlich langer Latenz das zweite Auge: Vier Jahre nach einseitigem Beginn leiden 60% unter beidseitiger Erkrankung.5

BESCHWERDEBILD: Klinisch nimmt bei der trockenen Form die Sehfähigkeit über Jahre langsam ab, während die feuchte Form mit einem rapiden Verlust des Sehvermögens innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten einhergehen kann. Oft ist der Verlauf jedoch auch bei der feuchten Form langsamer.5 Betroffene sehen anfangs unter anderem verzerrt. Sie nehmen gerade Linien beispielsweise als Wellen wahr. Die mit dem Auge fixierten Objekte können nicht mehr wahrgenommen werden, während das periphere Blickfeld erhalten bleibt. So kann zwar eine Uhr erkannt, der Zeigerstand aber nicht abgelesen werden. Entgegenkommende Personen auf der Straße werden bemerkt, das Gesicht jedoch nicht erkannt. Lesen und Fernsehen wird zunehmend unmöglich. Betroffene mit weit fortgeschrittenem Sehverlust gelten nach dem Sozialgesetzbuch als blind, selbst wenn sie noch Umrisse wahrnehmen können.

HÄUFIGKEIT: Im Jahr 2000 lebten in Deutschland nach Hochrechnungen aus epidemiologischen Daten ca. 20.000 Personen, die aufgrund einer feuchten Makuladegeneration erblindet waren.6 Jährlich sollen etwa 50.000 Neuerkrankungen (feuchte AM) auftreten.7 Im Jahr 2001 wurde die Zahl der an Spätformen der AMD Leidenden auf 400.000-580.000 geschätzt, davon zwei Drittel mit feuchter AMD.8

Das Risiko einer Makuladegeneration ist vor allem mit dem Alter assoziiert. In einer amerikanischen Erhebung mit knapp 5.000 Teilnehmern aller Altersstufen leiden von den zwischen 43 und 54 Jahre alten Studienteilnehmern 8,5% an einer Makuladegeneration, aber 36,8% der über 75-Jährigen.9 Bei den meisten der festgestellten Erkrankungen handelt es sich jedoch um Frühformen mit geringen oder fehlenden Seheinschränkungen, sowohl bei den Betagten (80%), insbesondere aber bei den jüngeren Betroffenen (99%). Schwarze erkranken seltener an fortgeschrittenen Stadien als Weiße.2 Rauchen soll das Risiko verdoppeln bis verfünffachen, allerdings sind die Befunde nicht einheitlich.10 Für andere potenzielle Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Gefäßerkrankungen oder Augenfarbe sind die Zusammenhänge fraglich.10 Eine (poly-)genetische Prädisposition wird vermutet: So steigt das Risiko bei fortgeschrittener Erkrankung naher Angehöriger auf mehr als das Doppelte.11 Definierte genetische Defekte bei familiär gehäuftem Auftreten sind beschrieben.12

Die Größe der Makulaveränderungen bestimmt den weiteren Verlauf: In einer 10-Jahresstudie entwickeln vor allem Personen, die zu Beginn der Beobachtung sehr große Drusen über 250 µm haben, eine feuchte Makuladegeneration (24,4%). Bei kleinen bis mittleren Ablagerungen (63 µm bis 124 µm) besteht nahezu kein Risiko (0 bis 1%).13

MAKULADEGENERATION - DEFINITIONEN

Makula lutea ("Gelber Fleck"): Bereich der Retina mit größter Dichte von Sehzellen.

Fovea centralis (Sehgrube): Zentrale Einsenkung in der Makula mit höchstem Auflösevermögen der Netzhaut.


Lokalisation:
extrafoveal Außerhalb der Fovea, mind. 200 µm Abstand.
juxtafoveal An Peripherie der Fovea, 1-199 µm Abstand.
subfoveal Unterhalb der Fovea, diese miteinbeziehend.

Choroidale Neovaskularisation (CNV) in Fluoreszein-Angiographie:
klassisch Früh erscheinende, klar abgegrenzte CNV - meist rasche Sehverschlechterung.
okkult Unscharfe punktförmige CNV - variabler klinischer Verlauf.
minimal-klassisch bis 50% der CNV im betroffenen Auge mit klassischen Charakteristika.


Drusen (Begriff für mit Kristallen gefüllte Hohlräume) finden sich bei den meisten Menschen jenseits des 50. Lebensjahres und gelten als normale Alterserscheinung. Beim Vorliegen größerer Drusen (> 125 µm) besteht ein Risiko für eine fortschreitende Makuladegeneration. Drusen können sich allerdings auch zurückbilden.

Messung des therapeutischen Erfolges: Der therapeutische Erfolg wird in vielen Studien anhand von Sehtafeln bestimmt, wobei ein Verlust von weniger als drei Zeilen (entsprechend 15 Buchstaben) auf dem ETDRS*-Chart als Erfolg und primärer Endpunkt definiert wird (Erhalt des Visus). Drei Zeilen Verlust entspricht einer Verdoppelung des minimal differenzierbaren Sehwinkels und in der Praxis einer mäßigen Verschlechterung der Sehschärfe.

* Lesetafel mit jeweils fünf gleich großen Buchstaben je Zeile, entwickelt für die "Early Treatment Diabetic Retinopathy Study".

DIAGNOSTIK: Hinweise auf das Vorliegen einer Makuladegeneration kann die Verwendung der "Amsler-Karte" geben, ein quadratisches Liniengitter mit zentralem Fixationspunkt. Werden bei zentraler Fixierung periphere Linien wellig oder verzerrt wahrgenommen oder erscheinen ausgesparte Felder, liegt der Verdacht auf eine Makulaschädigung nahe. Die Diagnose wird schließlich mit stereoskopischer Fundusuntersuchung bei erweiterter Pupille gestellt.

Gefäßneubildung und Extravasate werden zur genaueren Therapieplanung mit der Fluoreszein-Angiographie diagnostiziert. Dabei wird zuvor intravenös injiziertes Fluoreszein mit blauem Licht in den retinalen Gefäßen belichtet. Das aus den Fundusgefäßen abgestrahlte gelb- grüne Licht wird dann mit einer Kamera aufgenommen.14 Bei etwa 5% der Untersuchten ist mit Störwirkungen zu rechnen. Häufig sind Übelkeit (2,9%) und Erbrechen (1,2%). Schwere Nebenwirkungen treten bei einem von 2.000 auf. Vereinzelt kommt es zu Todesfällen (1 : 220.000).15,16 Bei okkulten oder schlecht umschriebenen Läsionen können mit der Indozyaningrün-Angiographie pathologische Gefäße dargestellt werden, die bei der Fluoreszein-Angiographie nicht sichtbar werden.1 Mit der optischen Kohärenztomographie (OCT) wird ein zweidimensionales Schnittbild der Makula mit Abbildung der Retinadicke und subretinaler Exsudate ermöglicht. Sie soll für Verlaufskontrollen hilfreich sein.1

PROPHYLAXE UND ALLGEMEINE MASSNAHMEN: In welchem Umfang die Reduktion potenzieller Risikofaktoren wie Nikotinkonsum oder Hypertonie Entstehung oder Verlauf der Erkrankung beeinflusst, ist nicht in randomisierten Studien untersucht.

Der prophylaktische Einfluss verschiedener Vitamine, Antioxidanzien und Spurenelemente wurde in einer großen Kohortenstudie mit 4.170 Teilnehmern untersucht. Nach durchschnittlich achtjähriger Verlaufsbeobachtung war das Risiko für die Entwicklung einer Makuladegeneration (alle Stadien) unter Vitamin-E- bzw. Zink-reicher Ernährung relativ um 8% bzw. 9% niedriger als bei durchschnittlicher Ernährung. Eine Kost, die reich an Vitamin C, E, Betakarotin und Zink ist, scheint das Risiko in dieser Kohorte um ein Drittel zu reduzieren.17 Zahlreiche Verzerrungsmöglichkeiten in Observationsstudien wie dieser müssen jedoch berücksichtigt werden. In randomisierten kontrollierten Studien sind die Effekte nicht reproduzierbar: In der ATBC*-Studie, in der primär der Einfluss von Vitamin E und/oder Betakarotin auf die Inzidenz von Lungenkrebs untersucht wurde, ergibt sich in einer zufällig ausgewählten Subgruppe von 1.035 Männern kein positiver Effekt isolierter oder kombinierter Vitamineinnahme auf die Entstehung einer AMD. Im Gegenteil: Numerisch kommt es unter den Vitaminen häufiger zu Makulaveränderungen (28,4% bis 31,6% vs. 24,9%).18

Eindeutig negativ ist die prophylaktische Laserbehandlung bei Vorliegen großer Drusen in beiden Augen zu bewerten. Sie hat in einer randomisierten kontrollierten Studie mit mehr als 1.000 Teilnehmern keinen Einfluss auf Sehfähigkeit oder Entwicklung fortgeschrittener Stadien einer Makuladegeneration.19

Ist es bereits zu einer Sehverschlechterung gekommen, besteht die Möglichkeit spezieller Trainingsmaßnahmen, um die Orientierung unter Ausnutzung des erhaltenen peripheren Blickfeldes zu verbessern und somit Alltagsaufgaben zu ermöglichen. Spezielle vergrößernde Sehhilfen (Lupen, Lupenbrillen) sollen die Lesefähigkeit verbessern.20

SCHWIERIGKEITEN DER NUTZENBEWERTUNG: Üblicherweise werden als primäre Endpunkte in den Therapiestudien die Sehschärfe des behandelten Auges mit speziellen Sehtafeln (siehe Kasten Seite 4) sowie ophthalmoskopische Befunde ermittelt. Andere für die optische Wahrnehmung relevante Aspekte wie das Erfassen von Kontrasten, Lesefähigkeit, Anpassungen an veränderte Lichtverhältnisse oder Lebensqualität sind hingegen schlechter geprüft. Die Instrumente zur Bewertung der Lebensqualität bei Sehbeeinträchtigung gelten als ungenügend.21 Zudem wird in Studien in der Regel nur ein Auge der Patienten, meist dasjenige mit der schlechteren Sehkraft, behandelt, was den Einfluss der Therapie auf Alltagsfähigkeiten schwer abschätzbar macht.

Die therapeutischen Maßnahmen sind vorwiegend symptomatisch. Die meisten Interventionen richten sich zudem gegen die feuchte AMD. Eine bedeutsame Besserung des Sehvermögens oder Beendigung des Krankheitsprozesses kann jedoch bei den meisten Patienten auch mit den neueren Therapieverfahren nicht erreicht werden. Vorrangiges Ziel (und häufigster primärer Endpunkt in Zulassungsstudien) ist die Verhinderung einer fortschreitenden Visusverschlechterung.

THERAPIE DER TROCKENEN MAKULADEGENERATION: "Oxidativer Stress" soll zum Entstehen und Fortschreiten der Makuladegeneration beitragen. In der 2001 veröffentlichten ARED*-Studie mit über 4.700 Patienten mit unterschiedlich fortgeschrittener AMD wird der Nutzen einer Behandlung mit einer "antioxidativen" Vitaminmischung in hoher Dosis (täglich 500 mg Vitamin C, 400 I.E. Vitamin E und 15 mg Betakarotin) und/oder 80 mg Zink plus 2 mg Kupfer (zur Verhinderung einer Zink-assoziierten Anämie) geprüft.22,23 Als Endpunkt werden an dem jeweils geringer betroffenen Auge ophthalmoskopisch das Auftreten fortgeschrittener Makulaveränderungen sowie eine Verschlechterung der Sehschärfe mit Hilfe von Sehtafeln gemessen (siehe Kasten Seite 4). Ein ophthalmoskopisches Fortschreiten wird nach durchschnittlich 6,3 Jahren Nachbeobachtung unter der Kombination der Vitamine plus Zink seltener erfasst als unter Plazebo (relative Risikoreduktion 28%; 99% Konfidenzintervall [CI]: 2% bis 48%). Hauptsächlich Patienten mit höhergradigen Makulaschäden (große Drusen, landkartenartige Veränderungen) profitieren: 28% dieser Patienten erleiden unter Plazebo versus 20% unter der Vitamin-Zink-Kombination nach fünf Jahren ophthalmoskopisch eine Verschlechterung (Number needed to treat [NNT] = 13). Bei eingangs geringgradiger Makuladegeneration - somit für die große Mehrzahl der an AMD Erkrankten - bleibt ein Nutzen bei insgesamt geringer Progredienz aus. Ein Einfluss auf die Sehkraft wird weder in der Gesamt- noch in einer der Subgruppen gesichert (a-t 2003; 34: 111-3). Der Einfluss auf die Lebensqualität ist unklar. Zink oder die Vitaminkombination allein lassen auch ophthalmoskopisch keinen Effekt erkennen.

AREDS = Age-Related Eye Disease Study; ATBC = Alpha-Tocopherol-/Beta-Carotene Cancer Prevention Study

Auch wenn die "AREDS-Formel" mittlerweile in offizielle Empfehlungen eingeflossen ist,24 muss der Erfolg als bescheiden angesehen werden. Er wurde zudem nie in einer weiteren adäquaten Studie bestätigt. Für eine alleinige Behandlung mit Vitamin E in einer randomisierten kontrollierten Studie mit knapp 1.200 Patienten mit normalem Augenhintergrund oder früher Form der Erkrankung lässt sich nach vier Jahren gar kein Nutzen nachweisen.25

Die hoch dosierte, weit über den normalen Bedarf hinausgehende Einnahme von Vitaminpräparaten über mehrere Jahre oder womöglich lebenslang ist zudem problematisch: Für Betakarotin liegen deutliche Belege für eine Steigerung des Lungenkrebsrisikos bei Rauchern vor (a-t 2003; 34: 100-2). Vitamin E steigert in hoher Dosis ab 400 Einheiten täglich nach Daten aus einer Metaanalyse die Mortalität (a-t 2004; 35: 141-2).26 Berechnungen aus der ARED-Studie weisen in die gleiche Richtung: Während für die alleinige Einnahme von Zink eine numerische Reduktion der Sterblichkeit berechnet wird (RR 0,81; 99% CI 0,56-1,17), deutet sich für den Vitamincocktail eine nicht signifikante Steigerung der Mortalität an (RR 1,12; 99% CI 0,80- 1,57).22

Ergebnisse aus einer derzeit laufenden kontrollierten Studie27 zum therapeutischen Nutzen der Karotinoide Lutein und Zeaxanthin, für die in einer Beobachtungsstudie ein Effekt auf die Entwicklung einer AMD bei unter 75-jährigen Frauen errechnet wird,28 liegen noch nicht vor.

 Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine der häufigsten Ursachen für Erblindung in Industrienationen. Vor allem die feuchte (exsudative) Verlaufsform kann mit rascher Sehverschlechterung einhergehen.

 Prophylaxe durch Beseitigung potenzieller Risikofaktoren wie zum Beispiel Nikotinkonsum klingt plausibel, ist jedoch nicht systematisch untersucht. Eine an Vitamin C, E, Betakarotin und Zink reiche Kost führt in einer Beobachtungsstudie zu einer geringen Verminderung der Krankheitsinzidenz. Der Nachweis für den Nutzen hochdosierter Vitaminsupplementierungen fehlt.

 Bei bestehender trockener Makuladegeneration führt die hochdosierte Behandlung mit Vitamin C, E, Betakarotin, Zink und Kupfer in einer randomisierten kontrollierten Studie zu einer verringerten ophthalmoskopischen Progression, ohne jedoch den Visus zu verbessern. Der Effekt ist gering und wurde bislang nicht bestätigt. Auch sind toxische Effekte der Hochdosierungen möglich.

 

 

(R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)

 

1

American Academy of Ophthalmology: Age-Related Macular Degeneration, Stand Sept. 2005:
http://www.aao.org/education/library/ppp/upload/Age- Related_ Macular_Degeneration-2.pdf

 

2

SINGERMAN, L.J. et al.: Retina 2005; 25 (7 Suppl.): S1-S22

 

3

Technology Evaluation Center: Special Report: Current and Evolving Strategies in the Treatment of Age-Related Macular Degeneration;
http://www.bcbs.com/tec/vol20/20_11.pdf, Stand Dez. 2005

 

4

FINE, S.L. et al.: N. Engl. J. Med. 2000; 342: 483-92

 

5

Agence d'évaluation des technologies et des modes d'intervention en santé;
zu finden unter: http://www.aetmis.gouv.qc.ca

 

6

KUPSCH, S.: Dtsch. Ärztebl. 2000; 97: C2441

 

7

SCHRADER, W.F.: Der Ophthalmologe 2006; 103: 742-8

 

8

Gemeinsamer Bundesausschuss: Photodynamische Therapie (PDT);
http:// www.g-ba.de/cms/upload/pdf/abs5/berichte/HTA-PDT.pdf; Stand Jan. 2001

 

9

KLEIN, R. et al.: Ophthalmology 1992; 99: 933-43

 

10

TOMANY, S.C. et al.: Ophthalmology 2004; 111: 1280-7

 

11

SEDDON, J.M. et al.: Am. J. Ophthalmol. 1997; 123: 199-206

 

12

ABE, T. et al.: Arch. Ophthalmol. 2000; 118: 1415-21

 

13

KLEIN, R. et al.: Ophthalmology 2002; 109: 1767-79

 

14

LANG, G.K.: Augenheilkunde, Thieme Stuttgart, 3. Aufl. 2004; 365-74; 331-2

 

15

YANNUZZI, L.A. et al.: Ophthalmology 1986; 93: 611-7

 

16

KWITEROVICH, K.A. et al.: Ophthalmology 1991; 98: 1139-42

 

17

Van LEEUWEN, R. et al.: JAMA 2005; 294: 3101-7

R

18

TEIKARI, J.M. et al.: Acta Ophthalmol. Scand. 1998; 76: 224-9

R

19

Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial Research Group: Ophthalmology 2006; 113: 1974-86

R

20

KIRCHHOF, B.: Dtsch. Ärztebl. 2000; 97: A1458-62

 

21

CHAKRAVARTHY, U.: BMJ 2006; 333: 869-70

 

22

Age-Related Eye Disease Study Research Group: Arch. Ophthalmol. 2001; 119: 1417- 36

R

23

Age-Related Eye Disease Study Research Group: Control. Clin. Trials 1999; 20: 573- 600

 

24

National Eye Institute:
http://www.nei.nih.gov/amd/summary.asp#1

R

25

TAYLOR, H.R. et al.: BMJ 2002; 325: 11-6

M

26

MÜLLER, E.R. et al.: Ann. Intern. Med. 2005; 142: 37-46

 

27

http://www.clinicaltrials.gov/ct/Show/NCT00409513order=1

 

28

MOELLER, J.M. et al.: Arch. Ophthalmol. 2006; 124: 1151-62

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