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Im Blickpunkt

NAPROXEN NEUER STANDARD
... zur Kardiotoxizität von Cox-2-Hemmern und herkömmlichen NSAR

Für die Cox-2-Hemmer Rofecoxib VIOXX, außer Handel), Celecoxib (CELEBREX) und Valdecoxib (BEXTRA, außer Handel)/Parecoxib (DYNASTAT) ist in mehreren randomisierten plazebokontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Komplikationen wie Herzinfarkt nachgewiesen worden (a-t 2005; 36: 25-6).1-4 Auch bei Etoricoxib (ARCOXIA) sprechen die bei der FDA zur Zulassung eingereichten Studien für ein kardiovaskuläres Schädigungspotenzial (a-t 2005; 36: 22).5 Die Kardiotoxizität dieser Mittel ist biologisch plausibel. Sie ist mit ihrem Wirkmechanismus, der Unterdrückung des endothelialen Prostazyklins durch Hemmung der Cox 2, vereinbar (siehe Kasten). Es dürfte sich um einen Klasseneffekt handeln. Eine offene Frage ist jedoch, ob herkömmliche NSAR ebenfalls in diese Klasse gehören, und wenn ja, welche.

NICHTSTEROIDALE ANTIRHEUMATIKA: Die Datenlage zum kardiovaskulären Risiko unter herkömmlichen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ist weniger gesichert. Valide ausreichend große plazebokontrollierte Studien fehlen. Nach einer Mitte 2006 veröffentlichten Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien von mindestens vierwöchiger Dauer scheint hochdosiertes Diclofenac (VOLTAREN u.a., 100-150 mg/Tag), das im Hinblick auf die in vitro gemessene Cox-2-Selektivität den Cox-2-Hemmern ähnlich ist, das kardiovaskuläre Risiko (einen kombinierten Endpunkt aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder Gefäß-bedingtem Tod) gegenüber Plazebo ebenfalls zu steigern (relatives Risiko [RR] 1,63; 95% Vertrauensbereich [CI] 1,12-2,37). Eine nicht signifikante Erhöhung ergibt sich unter hochdosiertem Ibuprofen (IBUHEXAL u.a., 2.400 mg/Tag, RR 1,51; 95% CI 0,96-2,37). Hochdosiertes Naproxen (PROXEN u.a., 1.000 mg/Tag) unterscheidet sich nach dieser Metaanalyse dagegen nicht von Plazebo (RR 0,92; 95% CI 0,67-1,26). Wegen der unzureichenden Datenbasis aus direkten plazebokontrollierten Studien mit NSAR fließen in diese Auswertungen allerdings auch indirekte Vergleiche ein, das heißt, aus dem Vergleich beispielsweise von Diclofenac mit einem Cox-2-Hemmer und von letzterem wiederum mit Plazebo wird auf das Verhältnis von Diclofenac zu Plazebo geschlossen.6 Diese Daten der Metaanalyse sind daher mit Vorsicht zu interpretieren. Zu ähnlicher Risikoeinschätzung kommt aber auch eine wenig später publizierte systematische Übersicht von Fallkontroll- und Kohortenstudien. Das relative Risiko von Herzinfarkten und anderen kardiovaskulären Komplikationen beträgt im Vergleich zu Nicht- oder früherem Gebrauch von NSAR unter Diclofenac 1,40 (95% CI 1,16-1,70), Ibuprofen 1,07 (95% CI 0,97-1,18), Indometazin 1,30 (95% CI 1,07-1,60) und Naproxen 0,97 (95% CI 0,87-1,07).7 Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass vor dem Hintergrund einer häufigen Erkrankung wie dem Myokardinfarkt eine Risikosteigerung um 40%, wie sie für Diclofenac beschrieben wird, von den möglicherweise durch Bias bedingten Effekten in Beobachtungsstudien nicht sicher zu unterscheiden ist.

Nach der zitierten Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien kommt es unter der Gruppe der Cox-2-Hemmer, darunter auch das im Januar neu eingeführte Lumiracoxib (PREXIGE)*, im Vergleich zu Naproxen signifikant häufiger zu Herzinfarkten (RR 2,04; 95% CI 1,41-2,96) und kardiovaskulären Komplikationen insgesamt (RR 1,57; 95% CI 1,21-2,03). Ibuprofen und Diclofenac sowie andere NSAR unterscheiden sich dagegen nicht von den Coxiben.6 Naproxen scheint daher beim derzeitigen Kenntnisstand im Hinblick auf kardiovaskuläre Risiken unter den NSAR die sicherste Wahl zu sein.

* Bei Lumiracoxib besteht nach dem derzeitigen Stand unserer Recherche Unklarheit im Hinblick auf eine wirksame Dosis.24 Eine ausführliche Bewertung folgt.

Im Widerspruch dazu stehen die Daten der jetzt veröffentlichten ALZHEIMER-Präventionsstudie ADAPT** mit Celecoxib (zweimal 200 mg/Tag) und Naproxen (zweimal 220 mg/Tag) im Vergleich zu Plazebo bei 2.528 älteren Menschen, in deren Verwandtschaft M. ALZHEIMER aufgetreten ist. Diese Studie wurde nach Bekanntwerden des erhöhten kardiovaskulären Risikos unter Celecoxib in der APC**-Studie2 (a-t 2005; 36: 15-6) vorzeitig gestoppt, ohne dass die Studiendaten selbst dies erfordert hätten. Ein nachträglich gebildeter Kombinationsendpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) ist unter niedrig dosiertem Naproxen im Vergleich zu Plazebo marginal signifikant erhöht (RR 1,63; 95% CI 1,04-2,55; p = 0,03). Unter Celecoxib ist das Risiko zumindest numerisch ebenfalls erhöht (RR 1,10; 95% CI 0,67-1,79).8 Insbesondere wegen des studienintern nicht begründeten vorzeitigen Abbruchs sind diese Daten als wenig aussagefähig zu werten. Die Wahrscheinlichkeit, dass marginal signifikante Unterschiede im Frühstadium einer Studie bei Studienende Bestand haben, ist gering (a-t 2005; 36: 107- 8).10,11 Es handelt sich bei den Ergebnissen zudem nicht um Endpunkte, sondern um Störwirkungsberichte, die mit Ausnahme der tödlich verlaufenden Komplikationen keiner Adjustierung unterzogen wurden.8 Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA hat Anfang 2005 auf der Basis der insgesamt verfügbaren Daten zu Naproxen einschließlich der auf der Konferenz ebenfalls vorgestellten ADAPT-Studie empfohlen, als bevorzugtes Vergleichspräparat in zukünftigen verumkontrollierten Studien zur Sicherheit von Cox-2-Hemmern Naproxen zu verwenden.12

** ADAPT = Alzheimer's Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial, APC = Adenoma Prevention with Celecoxib

ETORICOXIB VERSUS DICLOFENAC: Seit November 2006 liegt mit der vom Etoricoxib-Anbieter Merck & Co. (MSD) gesponserten MEDAL***- Studie13 erstmals der Vergleich eines Cox-2-Hemmers mit einem traditionellen NSAR vor, der primär auf die kardiovaskuläre Sicherheit angelegt ist. Es handelt sich um eine gemeinsame Auswertung von drei randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 34.701 Patienten, die entweder Etoricoxib oder Diclofenac einnehmen. Zwei der Teilstudien (EDGE*** und EDGE II) sollten ursprünglich primär prüfen, ob Etoricoxib Magen-Darm-verträglicher ist als Diclofenac. Die dritte Studie (MEDAL) und die gleichnamige prospektiv geplante gemeinsame Auswertung sind primär auf die Frage der kardiovaskulären Toxizität angelegt.14,15 Die Hypothese der gepoolten Analyse ist, dass Etoricoxib dem Diclofenac hinsichtlich Kardiotoxizität nicht unterlegen ist.13 Die Grenze, die für die Akzeptanz der Nichtunterlegenheit nicht überschritten werden darf, ist mit einer Risikosteigerung von 30% jedoch relativ weit.16

***  EDGE = Etoricoxib Diclofenac Gastrointestinal Evaluation, MEDAL = Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term programme

COX-2-HYPOTHESE UND KARDIOTOXIZITÄT

Die Cyclooxigenase (Cox), die die Umwandlung der Arachidonsäure zu biologisch aktiven Prostaglandinen und Thromboxan A2 katalysiert, liegt in zwei Isoformen vor: Cox 1 und 2. Selektive Cox-2-Hemmer wurden unter der vereinfachten Vorstellung entwickelt und vermarktet, dass die erwünschten Effekte der herkömmlichen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) auf Hemmung der Cox 2 beruhen, die bei Schmerz und Entzündungen neu gebildet wird, ihre Störwirkungen aber auf Hemmung der Cox 1, die in vielen Geweben ständig vorhanden ist und physiologische Prozesse wie den Schutz der Magenschleimhaut reguliert. Inzwischen weiß man, dass die Cox 2 nicht nur bei der Heilung von Schleimhautentzündungen und Ulzera ebenfalls eine Rolle spielt, die Enzymvariante ist auch die wichtigste Quelle des vaskulären Prostazyklins, ein endogener Thrombozytenaggregationshemmer, der außerdem vasodilatatorisch und antiatherogen wirkt. Das in plazebokontrollierten Studien in Verbindung mit drei strukturell unterschiedlichen selektiven Cox-2- Hemmern dokumentierte erhöhte Risiko von Herzinfarkten oder Schlaganfällen ist derzeit am besten mit ihrem Wirkmechanismus, der Hemmung der Cox-2 -abhängigen Prostazyklinsynthese, zu erklären.19,20

Die kardioprotektiven Effekte von ASS werden andererseits auf die irreversible Hemmung der Cox 1 und damit der Synthese von Thromboxan A2 in Thrombozyten zurückgeführt. Thromboxan A2 wird von Blutplättchen auf verschiedene Stimuli hin synthetisiert und freigesetzt und induziert eine irreversible Aggregation der Thrombozyten, ist ein potenter Vasokonstriktor, führt zur Proliferation von glatten Muskelzellen der Gefäße und wirkt proatherogen. Auf die Prostazyklin-abhängigen kardioprotektiven vaskulären Funktionen hat ASS in niedriger Dosierung dagegen keinen messbaren Einfluss.20

Die herkömmlichen NSAR sind im Hinblick auf den Grad ihrer Cox-2-Selektivität - wie die Cox-2-Hemmer selbst auch - eine heterogene Gruppe. Diclofenac und Meloxicam (MOBEC u.a.) beispielsweise scheinen nach In-vitro-Tests ähnlich selektiv zu sein wie Celecoxib.19 Bei den nicht selektiven NSAR wie Ibuprofen und Naproxen könnte die gleichzeitige Hemmung der Cox 1 die durch Cox-2-Hemmung induzierte kardiovaskuläre Gefährdung abschwächen. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Hemmung der Prostazyklin-abhängigen vaskulären Funktionen nach experimentellen Daten eher linear mit der Dosis zunimmt, während die Thromboxan-A2-abhängige Plättchenaktivierung erst dann gehemmt wird, wenn mehr als 95% der Cox 1 blockiert sind.19 Dies wird unter den nicht selektiven NSAR, deren Cox-1-hemmende Wirkung im Unterschied zur ASS reversibel ist, insbesondere bei kurzwirksamen Stoffen wie Ibuprofen allenfalls während eines Teils des Dosisintervalls erreicht.19,21,22

Nicht selektive NSAR wie Ibuprofen blockieren jedoch möglicherweise die irreversible Hemmung der Thrombozytenaggregation durch ASS (a-t 2002; 33: 22). Dies scheint nach einer kleinen experimentellen Studie mit neun gesunden Freiwilligen auch für Naproxen zu gelten.23 In hoher Dosierung von zweimal 500 mg pro Tag regelmäßig eingenommen, scheint jedoch die reversible Hemmung der Cox 1 durch das lang wirkende Naproxen selbst zumindest bei einem Teil der Patienten bis zum Ende des Dosisintervalls auszureichen, um die Thrombozytenfunktion zu hemmen.19,23

Mehr als zwei Drittel der Studienteilnehmer leiden an Arthrose, die übrigen an rheumatoider Arthritis. Die Patienten sind durchschnittlich 63 Jahre alt, bei 11% ist ein Diabetes bekannt, bei 12% eine atherosklerotische Erkrankung. 35% nehmen niedrig dosierte Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) ein. Für Patienten mit hohem Risiko einer oberen gastrointestinalen Komplikation wird zusätzlich ein Protonenpumpenhemmer oder Misoprostol (als Import: CYTOTEC 200 Eurim Pharm u.a.) empfohlen. Etoricoxib wird in Tagesdosierungen von 60 mg bis 90 mg eingenommen, Diclofenac in der hierzulande zugelassenen Höchstdosis von 150 mg pro Tag. Mehr als 50% der Patienten brechen die Studie vorzeitig ab. Wie viele davon vollständig nachbeobachtet werden, bleibt unklar. Mindestens 16% gehen in der Nachbeobachtung verloren.13 Die durchschnittliche Therapiedauer beträgt 18 Monate.

Das Ziel, Nichtunterlegenheit von Etoricoxib nachzuweisen, wird erreicht: Laut Per-Protokoll-Analyse erleiden unter dem Mittel pro Jahr 1,24% der Patienten eine thrombotische kardiovaskuläre Komplikation (Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, intrakardialer Thrombus, Reanimation nach Herzstillstand, thrombotischer Schlaganfall, zerebrovaskuläre Thrombose, TIA, periphere arterielle oder venöse Thrombose, Lungenembolie, plötzlicher oder unerklärter Tod), unter Diclofenac sind es 1,3% (Hazard Ratio [HR] 0,95; 95% CI 0,81-1,11). Bei Intention-to-treat-Analyse sind 1,25% bzw. 1,19% betroffen (HR 1,05; 95% CI 0,93- 1,19).13

Der Cox-2-Hemmer wird häufiger wegen Hypertonie abgesetzt (Differenz je nach Dosis 0,6% bis 1,6%), die höhere Dosis auch häufiger wegen Ödemen (Differenz 0,2% bis 1,1%), Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz nehmen unter der höheren Dosis ebenfalls zu (Differenz bis 0,4%). Diclofenac wird andererseits häufiger wegen gastrointestinaler (Differenz 1,6% bis 3,2%) und hepatischer (Differenz 1,2% bis 4,7%) Unverträglichkeit abgesetzt.13

Klinisch auffällige obere gastrointestinale Ereignisse wie Ulzera kommen unter Etoricoxib seltener vor als unter Diclofenac (0,67% vs. 0,97% pro Jahr). Ulkuskomplikationen (signifikante Blutungen, Perforationen oder Obstruktionen) unterscheiden sich jedoch nicht (0,30% vs. 0,32% pro Jahr). Die Mortalität wird nur für den Zeitraum bis zwei Wochen nach Absetzen der Therapie angegeben (0,48% pro Jahr unter Etoricoxib vs. 0,50% pro Jahr unter Diclofenac).13 Hierfür gibt es keine wissenschaftliche Begründung.16 Bei einem potenziell atherogenen Therapieprinzip ist nicht auszuschließen, dass sich negative Konsequenzen auch noch längere Zeit nach Absetzen manifestieren.

Wichtigste Kritik an der MEDAL-Studie auch von verschiedenen FDA-Beratern16,17 ist das Vergleichspräparat. Etoricoxib hätte mit Naproxen, dem nach derzeitiger Kenntnis sichersten Mittel, verglichen werden müssen und nicht mit Diclofenac. Bei einer FDA-Anhörung räumt ein Merck & Co.-Sprecher ein, dass die Firma von einem Vergleich mit Naproxen eine erneute Bestätigung des Vorteils von Naproxen hinsichtlich kardiovaskulärer Komplikationen erwartet hätte.15 In einem zornigen Editorial vergleicht ein FDA-Mitarbeiter die Strategie, die angebliche kardiovaskuläre Sicherheit von Etoricoxib durch Nichtunterlegenheitsvergleich mit Diclofenac nachweisen zu wollen, mit dem manipulativen Umgang der Firma mit Sicherheitsdaten zum Beispiel in der VIGOR****-Studie9 (a-t 2001; 32: 87-8).18 Die Strategie muss scheitern: Da die Sicherheit von Diclofenac selbst nicht erwiesen ist, es im Gegenteil Hinweise auf ein kardiotoxisches Potenzial gibt, kann die MEDAL-Studie die kardiovaskuläre Sicherheit von Etoricoxib nicht belegen.

**** VIGOR = Vioxx Gastrointestinal Outcome Research

Die Studie unterstreicht eher Sicherheitsbedenken gegen Diclofenac. Erneut sind im randomisierten Vergleich unter Diclofenac kardiovaskuläre Komplikationen nicht seltener als unter einem Cox-2-Hemmer. Die MEDAL-Studie bestätigt zudem die bekannte Leberschädlichkeit von Diclofenac.

Ein relevanter Vorteil von Etoricoxib, das mit einer gleich hohen Rate an Ulkuskomplikationen einhergeht wie Diclofenac, ist andererseits nicht belegt. Nachweise für einen Vorteil im Hinblick auf Ulkuskomplikationen in Studien wie MEDAL, in denen bei Hochrisikopatienten standardgemäß ein wirksamer Magenschutz vorgesehen ist, gibt es unseres Wissens auch für andere Cox-2-Hemmer nicht. Es ist zudem zu berücksichtigen, dass diese Komplikationen, bei denen es sich meist um Blutungen handelt, zwar schwerwiegend sein können, mehrheitlich jedoch ohne Folgen abheilen. Für Herzinfarkte und Schlaganfälle gilt dies nicht.

 Für die Therapie mit selektiven Cox-2-Hemmern wie Celecoxib (CELEBREX) sehen wir weiterhin keine Begründung. Die Nachteile schwerwiegender kardiovaskulärer Komplikationen unter den Mitteln werden nicht durch valide nachgewiesene relevante Vorteile aufgewogen.

 Die langfristige Einnahme der auch von uns bislang positiv bewerteten traditionellen nichtsteroidalen Antirheumatika Diclofenac (VOLTAREN u.a.) und Ibuprofen (IBUHEXAL u.a.) in hohen Dosierungen scheint nach derzeitigem Kenntnisstand ebenfalls mit erhöhtem Risiko kardiovaskulärer Komplikationen einherzugehen, nicht dagegen von Naproxen (PROXEN u.a.), das im Hinblick auf das kardiotoxische Potenzial nach heutiger Datenlage das sicherste Mittel zu sein scheint.

 Wenn eine Dauertherapie mit NSAR gebraucht wird, ist daher unseres Erachtens beim derzeitigen Kenntnisstand Naproxen Mittel der Wahl.

 Risikopatienten sollten zusätzlich einen Magenschutz einnehmen. Mittel der Wahl ist Misoprostol (als Import: CYTOTEC 200 Eurim Pharm u.a.), bei Unverträglichkeit ein Protonenpumpenhemmer.

 Klinische Hinweise auf einen Nachteil der Kombination von Naproxen mit niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) finden wir nicht. Bei Indikation für Dauertherapie mit NSAR und Low-dose-ASS sollten Naproxen und ASS kombiniert werden.

 Für die Kurzzeittherapie akuter Schmerzen über wenige Tage lässt sich aus den vorhandenen Daten ein Vorteil von Naproxen gegenüber Ibuprofen und Diclofenac nicht ableiten. Hier haben unseres Erachtens auch diese beiden traditionellen NSAR weiterhin eine Nischenindikation.

 

 

(R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)

R

1

BRESALIER, R.S. et al.: N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1092-102

R

2

BERTAGNOLLI, M.M. et al.: N. Engl. J. Med. 2006; 355: 873-84

R

3

OTT, E. et al.: J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003; 125: 1481-92

R

4

NUSSMEIER, N.A. et al.: N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1081-91

 

5

FDA: Briefing Package for NDA 21-389, Etoricoxib;
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005- 4090B1_31_AA-FDA-Tab-T.pdf

M

6

KEARNEY, P.M. et al.: BMJ 2006; 332: 1302

M

7

McGETTIGAN, P., HENRY, D.: JAMA 2006; 296: 1633-44

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8

ADAPT Research Group: PLoS Clin. Trials 2006, 17. Nov.; 1: E33

R

9

BOMBARDIER, C. et al.: N. Engl. J. Med. 2000; 343: 1520-8

 

10

PACKER, M.: Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, 18. Febr. 2005; Vol. III;
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/transcripts/2005-4090T3.pdf

M

11

MONTORI, V.M. et al.: JAMA 2005; 294: 2203-9

 

12

Advisory Committee Discussion of Questions: Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, 18. Febr. 2005; Vol. III;
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/transcripts/2005-4090T3.pdf

R

13

CANNON, C.P. et al.: Lancet 2006; 368: 1771-81

 

14

CANNON, C.P. et al.: Am. Heart J. 2006; 152: 237-45

 

15

CURTIS, S.P.: Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee 17. Febr. 2005; Vol. II;
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/transcripts/2005-4090T2.pdf

 

16

FURBERG, C.D.: Am. Heart J. 2006; 152: 197-9

 

17

Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee 18. Febr. 2005; Vol. III;
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/transcripts/2005-4090T3.pdf

 

18

GRAHAM, D.J.: JAMA 2006; 296: 1653-6

 

19

GROSSER, T. et al.: J. Clin. Invest. 2006; 116: 4-15

 

20

PATRONO, C. et al.: N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2373-83

 

21

RODRIGUEZ, L.A.G., PATRIGNANI, P.: Lancet 2006; 368: 1745-7

 

22

PATRONO, C. et al.: Chest 2004; 126: 234S-64S

 

23

CAPONE, M.L. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 1295-301

 

24

VILLALBA, L.: Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee 17. Febr. 2005; Vol. II;
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/transcripts/2005-4090T2.pdf

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