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Nebenwirkungen

KARDIOVASKULÄRE TOXIZITÄT VON COX-2-HEMMERN: EIN GRUPPENEFFEKT

* Vorversion am 18. Dez. 2004 als blitz-a-t veröffentlicht.

Knapp drei Monate nach der Marktrücknahme von Rofecoxib (VIOXX, a-t 2004; 35: 116) wegen Verdoppelung kardiovaskulärer Komplikationen gegenüber Plazebo in einer Studie zum Einfluss des Cox-2-Hemmers auf Kolonpolypen (APPROVe**) ist Mitte Dezember 2004 eine ähnliche Untersuchung mit Celecoxib (CELEBREX) gestoppt worden. In der auf fünf Jahre angelegten APC**-Studie haben 2.035 Patienten zweimal täglich 200 mg oder 400 mg Celecoxib oder Scheinmedikament eingenommen. Nach durchschnittlich 33 Monaten haben unter Plazebo 6 von 679 (0,9%) Patienten ein Ereignis des kombinierten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, akuter Herzinfarkt, Schlaganfall) erlitten im Vergleich zu 15 von 685 (2,2%, Odds ratio [OR] 2,5; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,0 bis 7,0) und 20 von 671 (3,0%; OR 3,4; 95% CI 1,4 bis 9,3) unter 400 mg beziehungsweise 800 mg Celecoxib.1,2 Aufgrund des signifikant erhöhten Risikos hat der Sponsor der Studie, das National Cancer Institute (NCI), die Untersuchung beendet.3

**

APC = Adenoma Prevention with Celecoxib
APPROVe = Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX

Eine Marktrücknahme des Cox-2-Hemmers sieht Pfizer nicht vor. Wie seinerzeit MSD anlässlich der in der APPROVe-Studie dokumentierten kardiovaskulären Toxizität von Rofecoxib bezeichnet auch der Celecoxib-Hersteller das Ergebnis als "unerwartet"3 und verweist auf eine weitere, ähnlich konzipierte Untersuchung (PreSAP***), in der kardiovaskuläre Ereignisse unter 400 mg Celecoxib und Plazebo mit 1,7% (16 von 933 Patienten) versus 1,8% (11 von 628) etwa gleich häufig vorkommen sollen.1,4 Eine nähere Beurteilung ist erst nach Veröffentlichung der vollständigen Daten möglich. Auch diese im Gegensatz zur APC-Studie von Pfizer gesponserte Untersuchung wurde inzwischen gestoppt, ebenso eine Studie zur Prävention von ALZHEIMER-Demenz (siehe Seite 16). Bereits in der CLASS***-Studie sah ein Berater der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA jedoch Hinweise auf eine prothrombotische Wirkung von Celecoxib. Auch der Arzneimittelausschuss der EU (CPMP) stellte in einem 2004 abgeschlossenen Risikobewertungsverfahren fest, dass Celecoxib "tendenziell" mit einem "erhöhten Risiko für das Auftreten von Herzinfarkten verbunden sein kann" (a-t 2004; 35: 125-6).

***

CLASS = Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study
PreSAP = Prevention of Sponaneous Adenomatous Polyps

Experten erklären die Diskussion darüber, ob es sich bei der kardiovaskulären Toxizität um einen Klasseneffekt der Coxibe handelt, für beendet.1,2 Tatsächlich sind vermehrte schwerwiegende kardiovaskuläre thromboembolisch Komplikationen auch unter Valdecoxib (BEXTRA, vgl. a-t 2004; 35: 142) und Parecoxib (DYNASTAT) bei Patienten nach Bypass-Operation beschrieben.5,6 Auch unter dem Rofecoxib-Nachfolger Etoricoxib (ARCOXIA, a-t 2004; 35: 103-4) sollen kardiovaskuläre Ereignisse nach bislang unveröffentlichten Daten doppelt so häufig vorkommen wie unter dem Vergleichs-NSAR Diclofenac (VOLTAREN u.a.).7

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hält es "beim gegenwärtigen Kenntnisstand nicht mehr für vertretbar, Patienten mit erhöhtem Risiko für Herzkreislauferkrankungen oder solchen Erkrankungen in der Vorgeschichte ... mit Celecoxib zu behandeln". Auch bei anderen Coxiben sei eine "sorgfältige individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung angezeigt".8 Diese kann jedoch nur negativ ausfallen, da für keinen der auf dem Markt verbliebenen Cox-2-Hemmer ein klinisch bedeutsamer Vorteil wie Verringerung gastrointestinaler Komplikationen belegt ist. Hinzu kommt, dass Celecoxib, Parecoxib und Valdecoxib wegen ihrer Sulfonamidstruktur zusätzlich das Risiko lebensbedrohlicher Hautschäden bergen, Valdecoxib möglicherweise stärker als die anderen Coxibe.9

Cox-2-Hemmer können aufgrund ihres Wirkmechanismus thromboembolische kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt und Schlaganfall verursachen.

Da für die angebotenen Coxibe weder Wirkvorteile noch eine Verringerung relevanter Magen-Darm-Schäden belegt sind, sollten sie wegen negativer Nutzen-Schaden-Bilanz nicht mehr verordnet werden.

 

 

(R = randomisierte Studie)

 

1

Scrip 2004; Nr. 3015: 20-1

 

2

TOPOL, E.J.: JAMA 2005; 293: 366- 8

 

3

Pfizer: Presseerklärung vom 19. Dez. 2004

 

4

Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA): Summary of clinical trial data vom 31. Dez. 2004; zu finden unter http://medicines.mhra.gov.uk/ourwork/monitorsafequalmed/safetymessages/ celecoxib_summarydata.pdf

 

5

LENZER, J.: BMJ 2004; 329: 935

R

6

OTT, E. et al.: J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003; 125: 1481-92

 

7

Scrip 2004; Nr. 2998: 22

 

8

BfArM: Pressemitteilung vom 20. Dez. 2004

  

9

Scrip 2004; Nr. 3004: 24

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