THROMBOEMBOLIERISIKO DROSPIRENON-HALTIGER KONTRAZEPTIVA (YASMIN U.A.)

Venöse Thromboembolien kommen bei jungen Frauen selten vor. Für unter 45-Jährige, die keine oralen Kontrazeptiva anwenden, wird mit 5 bis 10 Ereignissen pro 100.000 Frauenjahre gerechnet.1 Die Einnahme der"Pille" erhöht das Risiko, wobei mehrere epidemiologische Studien eine besondere Gefährdung durch orale Kontrazeptiva der 3. Generation mit den Gestagenen Desogestrel (in MARVELON u.a.) und Gestoden (in FEMOVAN u.a.) gegenüber Zweitgenerationspillen z.B. mit Levonorgestrel (in MICROGYNON u.a.) erkennen lassen (a-t 1996; Nr. 2: 17-8; 1995; Nr. 11: 105-6). Die Inzidenz thromboembolischer Komplikationen wird für orale Kontrazeptiva der 2. Generation auf 20/100.000 Frauenjahre geschätzt und für solche der 3. Generation auf 30-40/ 100.000 Frauenjahre.1 Für "Antibabypillen" mit dem erstmals 2000 zugelassenen Gestagen Drospirenon (in YASMIN u.a.; a-t 2000; 31: 103-4) fehlten bislang valide Daten zur Thrombogenität. Risikosignale gab es jedoch unter anderem aus Norwegen, Schweden und Großbritannien (a-t 2006; 37: 94). In zwei Studien rufen Drospirenon- und Desogestrel-haltige Kontrazeptiva vergleichbare prokoagulatorische Effekte im Gerinnungssystem hervor,2,3 während die Veränderungen unter Levonorgestrel-haltigen Pillen geringer ausgeprägt sind.2 "Entlastung" für Drospirenon sollen jetzt die von Schering und Jenapharm bereits angekündigten (a-t 2006; 37: 121) Studien EURAS*4 und INGENIX*5 bringen.

*	EURAS = European Active Surveillance study; INGENIX = Name des privaten Forschungsunternehmens, das die Studie durchgeführt hat

An der prospektiven europäischen Kohortenstudie EURAS4 nehmen 58.674 Frauen teil, die erstmals ein orales Kontrazeptivum einnehmen oder das Präparat wechseln. Sie werden alle sechs Monate per Fragebogen zu unerwünschten Effekten befragt (durchschnittliche Beobachtungszeit 2,4 Jahre). Bei Verdacht auf schwerwiegende Störwirkungen sowie bei Unklarheiten werden ergänzende Informationen von den behandelnden Ärzten eingeholt. Die Studie soll Nichtunterlegenheit von Drospirenon- gegenüber Levonorgestrel-haltigen und anderen oralen Kontrazeptiva hinsichtlich der Rate venöser Thromboembolien belegen und groß genug sein, um eine Risikoverdoppelung ausschließen zu können. Dieses Ziel wird nach Ansicht der Autoren auch erreicht: Die Inzidenzrate unter Drospirenon beträgt 91/100.000 Frauenjahre gegenüber 80/100.000 unter Levonorgestrel (adjustierte Hazard Ratio [HR] 1,0; 95% Vertrauensbereich [CI] 0,6-1,8) und 99/ 100.000 unter den übrigen, nicht näher beschriebenen Präparaten (adjustierte HR 0,8; 95% CI 0,5-1,3).4

Die Unbedenklichkeit Drospirenon-haltiger Kontrazeptiva ist damit jedoch nicht belegt, im Gegenteil: Der obere Wert des Vertrauensbereichs von 1,8 beim Vergleich mit Levonorgestrel bedeutet, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse unter Drosperinon bis zu 80% höher sein kann als unter Levonorgestrel - für die Annahme von Nichtunterlegenheit inakzeptabel hoch. Ohne Adjustierung liegt der obere Wert des Vertrauensbereichs bei 2,0.4

Dies ist weder der einzige noch der schwerwiegendste Mangel der EURAS-Studie. So ist dem Studienprotokoll6 zu entnehmen, dass ursprünglich geplant war, Frauen, die erstmalig orale Kontrazeptiva einnehmen, und solche, die zuvor bereits ein anderes Präparat angewendet haben, getrennt auszuwerten. Das ist relevant, da das Thromboserisiko im ersten Anwendungsjahr am größten ist.1 In der aktuellen Publikation4 wird jedoch nicht einmal die Zahl der Erstanwenderinnen in den einzelnen Gruppen mitgeteilt. Zudem ist die Rate venöser Thromboembolien unter Levonorgestrel- haltigen Kontrazeptiva mehr als viermal so hoch wie in früheren Untersuchungen, auf denen bis heute beispielsweise die Angaben zur Inzidenz von europäischen und US-amerikanischen Arzneimittelbehörden beruhen.1,7 Neben einer verbesserten Diagnostik verweisen die Autoren dazu auf eigene Publikationen, unter anderem auf eine in derselben Ausgabe von Contraception veröffentlichte Arbeit,8 in der sie folgern, dass bereits das Risiko von Frauen, die keine oralen Kontrazeptiva anwenden, deutlich höher ist als bisher angenommen.

Gesponsert wurde die EURAS-Studie von Schering. In einer Metaanalyse epidemiologischer Studien zum Thromboserisiko oraler Kontrazeptiva fällt die Zunahme der Gefährdung durch Präparate der 3. Generation gegenüber denen der 2.Generation in Studien, die von Pharmaherstellern (mit) finanziert sind, deutlich geringer aus als in unabhängigen Studien (a-t 2001; 32: 84). Angaben zu Interessenkonflikten der Autoren fehlen: Erstautor J. DINGER war während der Durchführung der Studie Leiter des Bereichs Gynäkologie bei Schering.9 HEINEMANNs Nähe zur Industrie dokumentiert sich in zahlreichen Veröffentlichungen durch Äußerungen wie "unnötige Pillenkrise"10 oder Verharmlosungen wie dem Vergleich des Thromboembolierisikos unter oralen Kontrazeptiva mit der Gefährdung durch Fahrrad- oder Autofahren.11

Noch unzureichender als EURAS ist die INGENIX-Studie,5 in der US-amerikanische Krankenversicherungsdaten ausgewertet werden. Obwohl das erhöhte Risiko venöser Thromboembolien unter oralen Kontrazeptiva der dritten Generation gegenüber Zweitgenerationspillen hinreichend dokumentiert ist, werden die Vergleichspräparate in der vom dortigen YASMIN-Anbieter Berlex finanzierten Untersuchung weder beschrieben noch unterschieden. Die Studie hat daher keinerlei Aussagekraft.

 Für orale Kontrazeptiva mit dem vergleichsweise wenig erprobten Gestagen Drospirenon (in YASMIN u.a.) fehlen weiterhin valide Daten zur Thrombogenität. Zwei aktuelle Kohortenstudien, EURAS und INGENIX, bleiben aufgrund massiver methodischer Mängel ohne Aussagekraft.

 Wir raten daher bis auf Weiteres von der Anwendung Drospirenon-haltiger Antibabypillen ab.

1

EMEA/CPMP: Combined oral contraceptives and venous thromboembolism, 28. Sept. 2001; zu finden unter
http://emea.europa.eu/

2

VAN VLIET, H.A.A.M. et al.: J. Thromb. Haemost. 2004; 2: 2060-2

3

KLUFT, C. et al.: Contraception 2006; 73: 336-43

4

DINGER, J.C. et al.: Contraception 2007; 75: 344-54

5

SEEGER, J.D. et al.: Obstet. Gynecol. 2007; 110: 587-93

6

HEINEMANN, L.A.J.: LAMSO 2001; 2: 10 Seiten*

7

Drug Facts & Comparisons Publishing Group: "Drug Facts and Comparisons", St. Louis (USA), Juni 2004, Seite 235

8

HEINEMANN, L.A.J., DINGER, J.C.: Contraception 2007; 75: 328-36

9

Forbes vom 7. Nov. 2003; http://www.forbes.com/2003/07/11/cx_ad_0710shr_print.html

10

HEINEMANN, L.A.J.: Hum. Reprod. Update 1999; 5: 746-55

11

HEINEMANN, L.A.J., DINGER, J.: Drug Safety 2004; 27: 1001-18

*

Die Zeitschrift LAMSO (Life and Medical Sciences Online) ist nicht mehr im Internet auffindbar, -Red.