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Ezetimib (EZETROL, in INEGY) - Sicherheitsbedenken bleiben

Die Präsentation der vollständigen Daten der SEAS*-Studie (a-t 2008; 39: 87) auf einem Münchner Kongress und ihre gleichzeitige Vorabpublikation im Internet haben die Diskussion um die Sicherheit des Lipidsenkers Ezetimib (EZETROL) neu entfacht. Bereits im Juli war bekannt geworden, dass die Kombination aus Ezetimib und Simvastatin (INEGY) in dieser plazebokontrollierten Studie bei Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose keinen Nutzen hat, das Krebsrisiko aber steigern könnte. Eine daraufhin durchgeführte Metaanalyse auf der Basis von Zwischenergebnissen zweier noch laufender, deutlich größerer Studien, in denen die Kombination mit Plazebo (SHARP*) bzw. mit Simvastatin allein (IMPROVE-IT*) verglichen wird, konnte diesen Verdacht nicht bestätigen. Auch die Metaanalyse liegt jetzt vollständig veröffentlicht vor. Während nach den aktualisierten Daten der SEAS-Studie im Verlauf von 4,4 Jahren unter Verum 101 (10,7%) von 944 Patienten neu an Krebs erkranken im Vergleich zu 65 (7%) von 929 unter Plazebo** (Risk Ratio [RR] 1,55; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,13-2,12), ist die Neuerkrankungsrate bei gemeinsamer Auswertung von SHARP und IMPROVE-IT mit 313 (3%) von 10.319 in den Interventionsgruppen im Vergleich zu 326 (3,2%) von 10.298 in den Kontrollgruppen** nicht erhöht (RR 0,96; 95% CI 0,82-1,12; ROSSEBØ, A.B. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359; PETO, R. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359; beide online publiziert am 2. Sept. 2008). Ein weiteres Sicherheitssignal aus der SEAS-Studie, die erhöhte Krebssterblichkeit (37 vs. 20 Todesfälle, Hazard Ratio [HR] 1,78, 95% CI 1,03-3,11) wird - nach Einschätzung eines begleitenden Kommentars - durch die Metaanalyse jedoch nicht widerlegt: Auch hier ergibt sich mit 97 versus 72 Todesfällen (HR 1,34; 95% CI 0,98-1,84) ein Trend zu erhöhter Krebssterblichkeit. Es ist daher beim jetzigen Kenntnisstand nicht auszuschließen, dass die Kombination aus Ezetimib plus Simvastatin die Krebssterblichkeit um bis zu 84% steigert. Um dieses Risikosignal zu überprüfen, wären, so der Autor des Kommentars, ein langjähriger FDA-Berater, randomisierte kontrollierte Sicherheitsstudien erforderlich, für die hohe methodische Standards gelten. Inwieweit die SHARP- und IMPROVE-IT-Studien diese Standards erfüllen, lässt sich derzeit gar nicht beurteilen (FLEMING, T.R.: N. Engl. J. Med. 2008; 359; online publiziert am 3. Sept. 2008). Die Bedenken gegen Ezetimib wiegen um so schwerer, als für den Lipidsenker kein klinischer Nutzen, sondern lediglich ein Effekt auf Surrogatparameter nachgewiesen ist (a-t 2008; 39: 19-20). Wir raten von der Anwendung ab, -Red.

* SEAS = Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis;
SHARP = Study of Heart and Renal Protection;
IMPROVE-IT = Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial
** Während in der Publikation der SEAS-Studie die Zahlen aller Patienten mit Auftreten von Krebserkrankungen angegeben werden, werden in der Metaanalyse nur die Neuerkrankungen betrachtet, unter Ausschluss der Patienten mit Rezidiv eines vor Beginn der Studie bestehenden Karzinoms. Wir referieren um der Vergleichbarkeit willen die Daten aus der Metaanalyse.

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 12. September 2008

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