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Therapiekritik

PROTONENPUMPENHEMMER:
BESCHWERDEREBOUND NACH ABSETZEN?

Seit der Markteinführung von Omeprazol (ANTRA, Generika) vor 20 Jahren hat der Gebrauch von Protonenpumpenhemmern stetig zugenommen. Etwa 5% der Bevölkerung in westlichen Ländern sollen heute einen Protonenpumpenhemmer einnehmen.1 In Deutschland stieg die Verordnung zulasten der Gesetzlichen Krankenversicherung in den letzten zehn Jahren um mehr als das Fünffache von 257 auf 1.385 Mio. definierte Tagesdosen.2 Diese Entwicklung reflektiert einerseits die gute Wirksamkeit der Stoffgruppe bei Säure-assoziierten Erkrankungen des oberen Magen-Darm-Trakts, in Verbindung mit einer relativ guten Verträglichkeit.

Es mehren sich andererseits jedoch Hinweise auf Überverordnung dieser Mittel, sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich. 3 So beschreiben Beobachtungsstudien Verordnung von Säureblockern bei bis zu 70% von stationär aufgenommenen, aber nicht kritisch kranken Patienten.4-6 In neueren Arbeiten werden meist Protonenpumpenhemmer verwendet.5,6 Ein häufig angegebener Grund ist die Prävention von Stressulzera, für die es aber in diesen Situationen keine hinreichend gesicherten Daten gibt. 7 Viele Patienten werden mit dieser ohne adäquate Indikation angesetzten Medikation oder - nach regelrechter Stressulkusprophylaxe - ohne fortbestehende Indikation auch aus der Klinik entlassen.4-6,8-10

Was ist, wenn Patienten einmal verordnete Protonenpumpenhemmer nicht absetzen können, weil beim Absetzversuch Oberbauchbeschwerden verstärkt oder überhaupt erstmals auftreten? Die Frage eines Reboundeffektes wird seit Langem diskutiert. Die starke Säurehemmung führt zum Anstieg von Gastrin, das wiederum einen trophischen Effekt auf die Histamin-produzierenden Enterochromaffin-ähnlichen Zellen der Magenschleimhaut hat und möglicherweise auch auf die Säure-produzierenden Belegzellen.1,11 Nach Beendigung einer längeren Omeprazoleinnahme (mindestens acht Wochen) ist Säurehypersekretion in mehreren Untersuchungen beschrieben.11 Säurehypersekretion ist auch nach Absetzen von H2-Blockern bekannt.11,12

Nach einer im Frühjahr dieses Jahres veröffentlichten randomisierten kontrollierten Doppelblindstudie13 in einem dänischen Zentrum kann Absetzen von Protonenpumpenhemmern auch mit neu auftretenden dyspeptischen Beschwerden einhergehen. 120 im Mittel 25 Jahre alte gesunde Freiwillige nehmen entweder acht Wochen lang täglich 40 mg Esomeprazol (NEXIUM) und anschließend vier Wochen lang Plazebo ein oder zwölf Wochen lang ein Scheinmedikament. Die Verblindung der Teilnehmer erstreckt sich auch auf den Zeitpunkt des Wechsels von Verum auf Plazebo. Klinisch relevante Reflux- oder Dyspepsiebeschwerden in der Vorgeschichte sind ein Ausschlussgrund. Die Probanden müssen wöchentlich einen validierten Fragebogen zu gastrointestinalen Beschwerden ausfüllen, die so genannte Gastrointestinal-Symptom-Rating (GSR)-Skala*. Nach Absetzen nimmt der mittlere kombinierte Punktwert für Dyspepsie- und Refluxbeschwerden in der Verumgruppe zu. Der Unterschied zur Plazebogruppe ist mäßig, in den letzten drei Studienwochen aber signifikant (1,34-1,39 vs. 1,04-1,16). In dieser Zeit ist auch der Anteil derjenigen, die in mindestens einer Woche über klinisch relevante dyspeptische oder Refluxbeschwerden klagen, in der Verumgruppe signifikant höher als in der Plazebogruppe (insgesamt 26 [44%] vs. 9 [15%]). Im Mittel haben die von den betroffenen 26 Verumanwendern nach Absetzen angegebenen Symptome einen Punktwert von 3,5 auf der GSR-Skala, was einer milden bis mäßigen Ausprägung entspricht. 14 der 26 Betroffenen nehmen zur Linderung Antazida ein, die eingangs allen Studienteilnehmern zur Verfügung gestellt wurden, in der Plazebogruppe nur einer. Die Serumspiegel von Gastrin und Chromogranin A (CgA), die als indirekte Marker der Säuresekretionskapazität gemessen werden, steigen unter Esomeprazol signifikant an. Vier Wochen nach Absetzen ist der Gastrinspiegel wieder auf den Ausgangswert abgefallen, CgA jedoch noch nicht.13

* Umfasst 15 Fragen zu fünf gastrointestinalen Symptomkomplexen wie Reflux oder abdominalen Schmerzen, die jeweils mit einer 7-Punkte-Skala von 1 = keine Beschwerden bis 7 = sehr starke Beschwerden beantwortet werden.13

Die Ergebnisse stützen das Konzept einer reflektorischen Säurehypersekretion nach Absetzen von Protonenpumpenhemmern, die zudem für einen Teil der Anwender klinische Folgen haben könnte. Die Frage eines Reboundeffekts unter den Säureblockern bedarf jetzt dringend der weiteren Erforschung in Therapiestudien, wobei auch der mögliche Zusammenhang mit Dosis und Einnahmedauer zu klären wäre. Während Säurerebound in einer Reihe von Untersuchungen nach bis zu vierwöchiger Einnahme von Protonenpumpenhemmern nicht festgestellt wird,11 ist Entwicklung von dyspeptischen Beschwerden auch nach Beendigung einer zwei- bzw. vierwöchigen Therapie in zwei kleinen, allerdings nur als Abstract veröffentlichten Studien beschrieben.14,15

Der Verdacht, dass Protonenpumpenhemmer Dauereinnahme provozieren können, indem sie bei Absetzen die Beschwerden erzeugen oder verstärken, gegen die sie eingenommen werden, ist aber schon jetzt neben anderen Risiken wie vermehrte Knochenbrüche, Pneumonien und Clostridium-difficile-Infektionen (a-t 2006; 37: 16 und 2007; 38: 49) ein weiterer Grund, die Indikation insbesondere für eine längerfristige Einnahme streng zu stellen. Die Praxis der Stressulkusprophylaxe in Kliniken bedarf dringend der Überprüfung und Beschränkung auf gesicherte Indikationen. Auch die in den Leitlinien16,17 für die Initialtherapie bei nicht abgeklärter oder funktioneller Dyspepsie empfohlene Einnahmedauer von vier Wochen (a-t 2008; 39: 82-5 und 95-7) sollte überdacht werden, um das Risiko einer iatrogenen Hyperazidität bei diesen Patienten möglichst gering zu halten. Patienten sollten vor Beginn der Therapie über die Möglichkeit eines Rebounds bei Absetzen aufgeklärt werden. Dies gilt auch für die Beratung bei Abgabe der jetzt rezeptfrei verkäuflichen Omeprazol (z.B. OMEPRAZOL-CT AKUT)- und Pantoprazol (PANTOZOL CONTROL)-Präparate.

∎  Protonenpumpenhemmer können wie auch H2-Antagonisten bei Absetzen eine Säurehypersekretion provozieren.

∎  Nach einer neuen dänischen Studie mit gesunden Freiwilligen reagiert ein Teil der Probanden nach Beenden einer achtwöchigen Einnahme von Esomeprazol (NEXIUM) mit klinisch relevanten dyspeptischen Beschwerden.

∎  Die Frage der klinischen Relevanz eines Reboundeffekts bedarf der weiteren Klärung in Therapiestudien.

∎  Patienten sollten vor Beginn der Therapie über die Möglichkeit eines Rebounds bei Absetzen informiert werden.

∎  Der Verdacht auf Reboundeffekt nach Absetzen ist ein weiterer Grund, die Indikation für Protonenpumpenhemmer streng zu stellen.

  (R = randomisierte Studie)
 1McCOLL, K.E.L., GILLEN, D.: Gastroenterology 2009; 137: 20-2
 2MÖSSNER, J. in: SCHWABE, U., PAFFRATH, D. (Hrsg.): "Arzneiverordnungs-Report 2008", Springer, Heidelberg 2008, Seite 661-90
 3FORGACS, I., LOGANAYAGAM, A.: BMJ 2008; 336: 2-3
 4GRUBE, R.R., MAY, D.B.: Am. J. Health Syst. Pharm. 2007; 64: 1396-400
 5PHAM, C.Q. et al.: Ann. Pharmacother. 2006; 40: 1261-6
 6HEIDELBAUGH, J.J. et al.: Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 2200-5
 7JANICKI, T., STEWART, S.: J. Hosp. Med. 2007; 2: 86-92
 8WOHLT, P.D. et al.: Ann. Pharmacother. 2007; 41: 1611-6
 9MURPHY, C.E. et al.: Pharmacotherapy 2008; 28: 968-76
 10FARRELL, C.P. et al.: J. Crit. Care 2009; online publ. am 14. Aug. 2009
 11FDA : Briefing-Dokument zum Over-the-Counter-Gebrauch von Omeprazol, 20. Okt. 2000
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/3650b1a_11.pdf
R12SMITH, A.D. et al.: Am. J. Gastroenterol. 1999; 94: 1209-13
R13REIMER, C. et al.: Gastroenterology 2009; 137: 80-7
R14LINDBERG, G., VIERI, J.: Gastroenterology 2003; 124: (Suppl. 1): A-225 (Abstract)
R15NIKLASSON, A. et al.: Gastroenterology 2008; 134: (Suppl. 1): A-112 (Abstract)
 16Am. Gastroenterol. Ass.: Gastroenterology 2005; 129: 1756-80
 17National Institute for Clinical Excellence: Dyspepsia. Management of dyspepsia in adults in primary care, 1. Aug. 2004, Juni 2005
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG017NICEguideline.pdf

© 2009 arznei-telegramm, publiziert am 9. Oktober 2009

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