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Im Blickpunkt

ACCORD-STUDIE - Therapieempfehlungen bei Typ-2-Diabetes auf dem Prüfstand

Bei ihrem vorzeitigen Abbruch wegen erhöhter Sterblichkeit unter intensivierter Blutzuckersenkung bei Typ-2-Diabetes hat die ACCORD*-Studie eine bis dahin trotz fehlender Belege anscheinend unumstößliche Lehrmeinung in der Diabetologie in Frage gestellt: die Auffassung, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes unabhängig von Alter und Begleiterkrankung von einer wie auch immer erzielten normnahen Blutzuckereinstellung profitieren (a-t 2008; 39: 18-9 und 73-6).1 Im faktoriellen Design** wurden in der ACCORD-Studie zwei weitere intensive Therapiestrategien bei Typ-2-Diabetes geprüft, die durch Daten wenig untermauert sind, aber in Leitlinien weithin empfohlen werden: die intensivierte Blutdruckbehandlung und die intensivierte Therapie der Dyslipidämie. Die Prüfung dieser Strategien wurde nach Abbruch der straffen Blutzuckersenkung fortgesetzt. Die Ergebnisse der nach durchschnittlich 4,7 Jahren abgeschlossenen ACCORD-BP*- und ACCORD-Lipid-Studie liegen jetzt vor.2,3

... niedriger Blutdruckzielwert ohne Zusatznutzen

Patienten mit Diabetes mellitus, bei denen gleichzeitig eine arterielle Hypertonie vorliegt, tragen ein besonders hohes Risiko kardiovaskulärer Komplikationen. Umgekehrt ist der Nutzen einer Blutdrucksenkung bei diesen Patienten absolut größer als bei Hochdruckpatienten ohne Diabetes (a-t 2007; 38: 82-3).4 Nach Beobachtungsstudien ist das kardiovaskuläre Risiko bei Diabetes auch innerhalb des normotensiven Bereichs (unter 140/90 mmHg) bei niedrigeren Blutdruckwerten geringer. Valide Nutzenbelege aus randomisierten kontrollierten Studien liegen für eine Blutdrucksenkung auf Zielwerte von z.B. unter 130/80 mmHg jedoch nicht vor.5-7 Dennoch werden diese Zielwerte für Diabetespatienten in Leitlinien inzwischen empfohlen (vgl. a-t 2003; 34: 97-8).8,9

In der ACCORD-BP-Studie2 wird jetzt ein systolischer Zielwert von unter 120 mmHg im Vergleich mit dem Standardzielwert von unter 140 mmHg geprüft. 4.733 mindestens 40 Jahre alte Patienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Vorerkrankung oder auch (bei mindestens 55-Jährigen) mit Hinweisen auf deutliche Atherosklerose, Albuminurie, linksventrikulärer Hypertrophie oder mindestens zwei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren nehmen daran teil. Ihr systolischer Blutdruck muss vor Studienbeginn ohne Behandlung oder bei Einnahme von höchstens drei Antihypertensiva zwischen 130 und 180 mmHg liegen. Zu den Ausschlusskriterien gehören Serumkreatinin von mehr als 1,5 mg/dl oder Proteinurie von mindestens 1 g/24 Stunden. Alle antihypertensiven Regime sollen Wirkstoffklassen wie Diuretika oder ACE-Hemmer enthalten, für die eine Reduktion kardiovaskulärer Komplikationen nachgewiesen ist. Für die Interventionsgruppe wird empfohlen, mit einer Kombination aus Diuretikum und ACE-Hemmer oder Betablocker zu beginnen. Die Patienten in der Interventionsgruppe werden intensiver nachbeobachtet (vier Monate lang monatlich, dann zweimonatlich, die Kontrollgruppe in Monat eins und vier, dann viermonatlich). Primärer Endpunkt ist die Kombination aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingtem Tod.2

Die Studienteilnehmer sind im Durchschnitt 62 Jahre alt, ihr Diabetes ist seit zehn Jahren (Median) bekannt, und der mittlere Blutdruck liegt zu Studienbeginn bei 139/76 mmHg. 87% sind antihypertensiv vorbehandelt. 34% haben eine kardiovaskuläre Vorerkrankung. Nach dem ersten Studienjahr liegt der mittlere Blutdruck im Interventionsarm bei 119/ 64 mmHg, in der Kontrollgruppe bei 134/71 mmHg. Unter intensiver Blutdruckbehandlung treten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die der Therapie zugerechnet werden, insgesamt signifikant häufiger auf (3,3% vs. 1,3%), darunter Synkope und Hyperkaliämie. Auch Hypokaliämien (2,1% vs. 1,1%), Anstieg des Serumkreatinins und Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) kommen häufiger vor. Zwar besteht unter intensiver Blutdruckbehandlung zu Studienende seltener eine Makroalbuminurie (6,6% vs. 8,7%). Die GFR ist in dieser Gruppe jedoch signifikant geringer (im Mittel 74,8 ml/ min/1,73 m2 vs. 80,6 ml/min/1,73 m2).2

Ein Unterschied im primären Endpunkt ergibt sich im Studienverlauf von 4,7 Jahren nicht (jährlich 1,9% vs. 2,1%; Hazard Ratio [HR] 0,88; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,73-1,06). Auch die Gesamtsterblichkeit (jährlich 1,3% vs. 1,2%; HR 1,07; 95% CI 0,85-1,35) und die kardiovaskuläre Sterblichkeit (jährlich 0,52% vs. 0,49%; HR 1,06; 95% CI 0,74-1,52) sowie die meisten anderen sekundären Endpunkte unterscheiden sich nicht. Lediglich das Schlaganfallrisiko nimmt nominell signifikant ab (jährlich 0,3% vs. 0,5%; HR 0,59; 95% CI 0,39-0,89; p = 0,01).2

Aufgrund einer geringeren Ereignisrate als erwartet ist die Studie trotz ihrer Größe nicht ausreichend gepowert. Das Konfidenzintervall für den primären Endpunkt schließt eine mögliche relative Risikoreduktion um 27% nicht aus. Der absolute Nutzen wäre allerdings selbst dann für Patienten wie die hier untersuchten gering. Die Frage sollte in weiteren Studien geklärt werden. Beim derzeitigen Kenntnisstand ist der Nutzen einer intensivierten Blutdruckbehandlung bei Typ-2-Diabetes jedoch unverändert nicht nachgewiesen. Aufgrund der Risikosignale in ACCORD ist zudem nicht auszuschließen, dass der Schaden überwiegt. Leitlinienempfehlungen sollten entsprechend revidiert werden.

∎  Für die bei Typ-2-Diabetes empfohlenen niedrigen Blutdruckzielwerte liegen bisher keine validen Nutzenbelege vor.

∎  In der ACCORD-BP-Studie lässt sich bei 4.700 Patienten mit Typ-2-Diabetes innerhalb von knapp fünf Jahren kein klinischer Nutzen eines Blutdruckzielwertes von systolisch unter 120 mmHg im Vergleich zu dem Standardzielwert unter 140 mmHg belegen.

∎  Häufigere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie Synkope sind potenzielle Schadeffekte der intensiven Blutdruckeinstellung.

∎  Leitlinienempfehlungen sollten revidiert werden: Solange ein Nutzen niedrigerer Blutdruckzielwerte nicht belegt ist, sollten auch für Patienten mit Typ-2-Diabetes die durch Studiendaten gut untermauerten Zielwerte von unter 140/ 90 mmHg gelten, deren Erreichbarkeit in der Praxis zudem realistischer ist.

... Fenofibrat plus Statin nicht besser als Statin allein

Als charakteristische Lipidveränderungen bei Typ-2-Diabetes gelten niedrige HDL- und erhöhte Triglyzerid-Werte. Nutzenbelege für Lipidsenker wie Fibrate, die besonders diese Blutfettwerte beeinflussen, sind allerdings spärlich. Während Simvastatin (ZOCOR, Generika) auch bei Diabetespatienten lebensverlängernd wirkt,10,11 bleibt Fenofibrat (LIPIDIL-TER, Generika) in der großen FIELD***-Studie ohne Nutzen (a-t 2005; 36: 108-9).12 Statine gelten unter den Lipidsenkern daher zu Recht auch bei Diabetes als Mittel der ersten Wahl. Fibrate sollen jedoch bei Diabetespatienten auch nach neueren Leitlinien als Zusatz in Betracht gezogen werden, wenn die Triglyzeridwerte trotz Statintherapie oberhalb von 180 mg bis 200 mg liegen.13,14

Mit der ACCORD-Lipid-Studie3 wird jetzt erstmals eine auf klinische Endpunkte angelegte Studie zu Nutzen und Sicherheit der Kombination eines Fibrats mit einem Statin publiziert. 5.518 im Mittel 62 Jahre alte Patienten nehmen daran teil. Ihr Typ-2-Diabetes ist seit neun Jahren (Median) bekannt. Der mittlere LDL-Wert liegt bei 101 mg/dl, der mittlere HDL-Wert bei 38 mg/dl. 50% der Patienten haben einen Triglyzeridwert von mindestens 162 mg/dl. Bei 37% besteht eine kardiovaskuläre Vorerkrankung. Alle Teilnehmer nehmen Simvastatin ein, in mittlerer Dosis von täglich 22 mg.**** Sie werden randomisiert einer Therapie mit täglich 160 mg Fenofibrat**** oder Plazebo zugeteilt. Primärer Endpunkt ist die Kombination aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingtem Tod.3

Nach durchschnittlich 4,7 Jahren ergibt sich weder hinsichtlich des primären Endpunktes (jährlich 2,2% versus 2,4%; Hazard Ratio [HR] 0,92; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,79-1,08) noch hinsichtlich irgendeines sekundären Endpunktes (z.B. Gesamtsterblichkeit jährlich 1,5% vs. 1,6%; HR 0,91; 95% CI 0,75-1,10) ein Vorteil für die zusätzliche Einnahme von Fenofibrat im Vergleich zu Simvastatin allein.3

In zehn Subgruppenanalysen, die als "präspezifiziert" beschrieben werden, anscheinend aber erst kurz vor der Datenanalyse definiert wurden, zeigt sich für die Subgruppen der Männer und Frauen im Hinblick auf den Effekt eine signifikante Interaktion (p = 0,01), in dem Sinne, dass Männer von Fenofibrat anscheinend profitieren, während Frauen eher Schaden nehmen. Die klinische Relevanz ist unklar. Ähnlich wie in Post-hoc-Analysen einiger anderer Fibratstudien ergibt sich zudem auch in ACCORD in der Subgruppe der Patienten, die sowohl hohe Triglyzeridwerte als auch niedrige HDL-Werte haben, im Unterschied zu den anderen Studienteilnehmern ein Vorteil unter Fenofibrat (Trend im Interaktionstest: p = 0,06).3 Trotz der Konsistenz reichen solche Subgruppenergebnisse als Nutzenbeleg nicht aus. Sie bedürfen der gezielten Prüfung in weiteren Studien.

Eine auffällige Zunahme von Muskelschäden wird nicht beobachtet: Die Kreatinkinase steigt unter Fenofibrat bei 0,4% auf mehr als das Zehnfache der oberen Norm, unter Simvastatin allein bei 0,3%. Schwerwiegende Myopathie oder Rhabdomyolyse wird bei jeweils 0,1% beschrieben. Anstieg der GPT auf mehr als das Dreifache der oberen Norm findet sich bei 1,9% vs. 1,5%, schwerwiegende Hepatitis bei 0,1% vs. 0% und unerwünschte Ereignisse im Gallenblasenbereich bei 0,3% vs. 0,2%. Thromboembolien, die in der FIELD-Studie unter Fenofibrat häufiger aufgetreten waren, werden in der ACCORD-Lipid-Studie nicht beobachtet. Wie in anderen Studien mit Fenofibrat steigt das Serumkreatinin unter Verum stärker an, bei 28% der Frauen auf über 1,3 mg/dl, bei 37% der Männer auf über 1,5 mg/dl im Vergleich zu jeweils 19% unter Plazebo. Dosisreduktion (16% vs. 7%) oder Absetzen (2,4% vs. 1,1%) wegen erniedrigter glomerulärer Filtrationsrate ist unter Fenofibrat ebenfalls deutlich häufiger.3

∎  Zusatz von Fenofibrat (LIPIDIL-TER, Generika) zu Simvastatin (ZOCOR, Generika) bringt in der ACCORD-Lipid-Studie bei 5.500 Patienten mit Typ-2-Diabetes innerhalb von knapp fünf Jahren keinen klinischen Vorteil im Vergleich mit Simvastatin allein.

∎  Als bedenklich erachten wir Nierenfunktionsstörungen, die in ACCORD wie auch in anderen Studien unter der Einnahme von Fenofibrat vermehrt beobachtet werden.

∎  Bei Indikation für einen Lipidsenker bei Typ-2-Diabetes ist das nachweislich lebensverlängernd wirkende Simvastatin Mittel der Wahl.

∎  Wir sehen unter den Fibraten nach wie vor nur für Gemfibrozil (GEVILON, Generika) eine Reserveindikation bei massiven Hypertriglyzeridämien mit hohem Pankreatitisrisiko. Von der Langzeitprävention mit Fibraten bei Typ-2-Diabetes raten wir ab.

  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
R1The ACCORD Study Group: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2545-59
R2The ACCORD Study Group: N. Engl. J. Med. 2010; online 14. März 2010
R3The ACCORD Study Group: N. Engl. J. Med. 2010; online 14. März 2010
R4CURB, J.D. et al.: JAMA 1996; 276: 1886-92
 5KAISER, T. et al.: Brit. J. Diab. Vasc. Dis. 2003; 3: 278-81
 6NILSSON, P.M.: N. Engl. J. Med. 2010; online publiziert am 14. März 2010
M7ARGUEDAS, J.A. et al.: Treatment blood pressure targets for hypertension.
The Cochrane Database of Systematic Reviews, Zugriff Apr. 2010; Stand Sept. 2008
 8Joint National Committee: The 7th Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; Stand Nov. 2003 http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.pdf
 9Deutsche Hochdruckliga e.V. et al.: Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie, Stand Juni 2008 http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/046-001.pdf
R10Heart Protection Study Collaborative Group: Lancet 2002; 360: 7-22
 11COLLINS, R. et al.: Lancet 2003; 362: 744-5
R12The FIELD study investigators: Lancet 2005; 366: 1849-61
 13RYDÉN, L. et al.: Eur. Heart J. 2007; 28: 88-136
 14National Institute for Health and Clinical Excellence: Type 2 diabetes. The management of type 2 diabetes, Mai 2009 http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG87NICEGuideline.pdf
 15GINSBERG, H.: Schreiben vom 22. März 2010

 *ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; BP = Blood Pressure. Die ACCORD-Studie ist darauf angelegt, bei rund 10.000 Patienten im faktoriellen Design sowohl intensivierte Blutzuckersenkung als auch - bei der einen Hälfte der Patienten - intensivierte Blutdrucksenkung und - bei der anderen Hälfte - intensivierte Lipidsenkung zu prüfen.
 **vgl. Glossar in a-t 2008; 39: 119 bzw. unter http://www.arznei-telegramm.de
 ***FIELD = Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes
 ****Die Simvastatindosierung ändert sich im Studienverlauf jeweils gemäß aktuellen Leitlinienempfehlungen. Zunächst wird sie individuell nach LDL-Wert titriert, später gelten eine Zeit lang 20 mg ohne Titrierung als empfohlene Tagesdosis. In den letzten Studienjahren erhalten Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung oder LDL über 100 mg/dl eine Tagesdosis von 40 mg, die übrigen 20 mg, bei LDL unter 40 mg/dl wird das Statin abgesetzt. Die Fenofibratdosierung (verwendet wurde die mikronisierte Form15) wird in den letzten Studienjahren bei glomerulärer Filtrationsrate (GFR) zwischen 30 und 50 ml/min/1,73 m2 auf täglich 54 mg reduziert, bei GFR unter 30 ml/min/ 1,73 m2 wird das Mittel abgesetzt.

© 2010 arznei-telegramm, publiziert am 16. April 2010

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