a-t 2010; 41: 37-9

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NEUE PNEUMOKOKKENIMPFSTOFFE PREVENAR 13 UND SYNFLORIX

2001 kam mit PREVENAR der erste Pneumokokken-Konjugatimpfstoff auf den deutschen Markt (a-t 2001; 32: 38-9). Die auf US-amerikanische epidemiologische Verhältnisse zugeschnittene Vakzine enthält sieben Serotypen (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), die in den USA vor der Einführung für 80% der invasiven Pneumokokkenerkrankungen bei Säuglingen und Kleinkindern verantwortlich waren. In Europa herrschen jedoch zum Teil andere Serotypen vor. Dennoch wird auch in Deutschland und verschiedenen anderen europäischen Ländern seit 2006 die Immunisierung aller Säuglinge mit dem Konjugatimpfstoff empfohlen (a-t 2006; 37: 87-9). Die Erfahrungen damit sind in Europa bislang zwiespältig (a-t 2009; 40: 27-9, siehe Kasten).

2009 wurden zwei neue Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe eingeführt, die einen "erweiterten Schutz"1 bieten sollen: Das seit April 2009 angebotene 10-valente SYNFLORIX enthält drei zusätzliche Serotypen (1, 5 und 7F) und darf bei Kindern bis zum vollendeten zweiten Lebensjahr zur aktiven Immunisierung gegen invasive Erkrankungen und akute Otitis media durch Streptococcus pneumoniae angewendet werden.2 Der seit Dezember 2009 erhältliche PREVENAR-Nachfolger PREVENAR 13 wurde um sechs Typen (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A) erweitert und ist bis zum Alter von fünf Jahren zugelassen. Sein Anwendungsgebiet umfasst zusätzlich Schutz vor Pneumokokken-bedingter Pneumonie.3 Nach Einschätzung der europäischen Arzneimittelbehörde EMA sollen die in den beiden neuen Konjugatimpfstoffen enthaltenen Serotypen in Europa für mindestens 80% der invasiven Pneumokokkenerkrankungen bei Kindern unter fünf Jahren verantwortlich sein.4,5 Das 7-valente PREVENAR wurde inzwischen vom Markt genommen.

Immunisierung aller Säuglinge gegen Pneumokokken: Erste Erfahrungen aus Deutschland

Ob durch eine generelle Säuglingsimmunisierung gegen Pneumokokken die Krankheitslast in Europa dauerhaft gesenkt werden kann, bleibt offen. Während in Norwegen im Jahr nach der offiziellen Impfempfehlung ein relativer Rückgang invasiver Pneumokokkenerkrankungen bei unter Fünfjährigen um etwa 50% beobachtet wird, macht in Frankreich und Portugal, wo die Vakzine schon länger breit angewendet wird, eine signifikante Zunahme von Erkrankungen durch Nichtimpfstoffserotypen den Gewinn durch Rückgang von Erkrankungen mit Impfstoffserotypen teilweise oder ganz wett (a-t 2009; 40: 27-9).

Auch in Deutschland soll die Erkrankungsrate bei unter Zweijährigen zwischen Juli 2007 und Juni 2008 gegenüber den Jahren 1997 bis 2003 um 50% abgenommen haben (von 20,0/100.000 auf 11,0/100.000). Beschrieben wird eine "beträchtliche" Reduktion von Erkrankungen durch Impfstofftypen, während die Inzidenz anderer Serotypen "relativ stabil" geblieben sein soll.16 Konkrete Zahlen werden nicht mitgeteilt. Bei den 2- bis 4-Jährigen und den 5- bis 15-Jährigen haben invasive Pneumokokkenerkrankungen tendenziell zugenommen bzw. sind gleich häufig geblieben.16

Vollständigkeit und Aussagekraft der Daten stehen unseres Erachtens in Frage: Eine generelle Meldepflicht für invasive Pneumokokkenerkrankungen gibt es hierzulande bis heute nicht. Daher werden zwei als voneinander unabhängig bezeichnete Erfassungssysteme herangezogen, eine Krankenhaus-basierte Überwachung, bei der es sich um die Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland (ESPED) handeln dürfte - jegliche Angaben hierzu fehlen jedoch - und ein Labor-gestütztes System. Unglücklicherweise wurden zwischen 2003 und 2007 einerseits die Meldevorgaben für die Krankenhäuser zweimal verändert und zum anderen die zuvor bestehende aktive Laborüberwachung in ein passives System überführt. Die verminderte Erkrankungsrate bei den unter Zweijährigen könnte daher zumindest teilweise auf einer geringeren Melderate beruhen. Diese soll nach Schätzungen von zuvor 80% auf 60% abgenommen haben. Dass sich die Meldezuverlässigkeit angesichts der massiven Veränderungen in den beiden Surveillance-Systemen durch statistische Verfahren hinreichend einschätzen lässt, bezweifeln wir. Für die Beurteilung eines Replacement-Phänomens ist der Beobachtungszeitraum ohnehin zu kurz.


EIGENSCHAFTEN: Von Streptococcus pneumoniae sind mehr als 90 verschiedene Serotypen bekannt, die sich anhand antigener Merkmale der Bakterienkapsel (Polysaccharide) unterscheiden lassen. Während die seit Jahrzehnten verfügbaren so genannten Polysaccharidimpfstoffe (PNEUMOVAX 23) unkonjugierte Kapselfragmente enthalten, die bei unter Zweijährigen keine ausreichende Immunantwort hervorrufen, sind diese bei Konjugatimpfstoffen an ein Trägerprotein gekoppelt, um sie für das Immunsystem besser erkennbar zu machen. Trägersubstanz bei PREVENAR 13 ist wie bei PREVENAR eine Mutante von Diphtherietoxin.3 SYNFLORIX enthält als Trägerproteine Diphtherie- und Tetanustoxoid sowie Protein D, ein rekombinantes Oberflächenprotein von Haemophilus influenzae.2 Von letzterem erhofft sich der Hersteller GSK zusätzlichen Schutz vor Erkrankungen durch nicht-typisierbare Stämme von H. influenzae. Diese unbekapselten Stämme gehören zu den häufigsten Verursachern von Mittelohrentzündungen bei Kleinkindern.6 Hinreichende Belege für einen Schutzeffekt gibt es derzeit aber nicht.2 Beide Impfstoffe enthalten zudem Aluminiumphosphat als Adjuvans.2,3

DATENLAGE: Nutzenbelege aus klinischen Studien liegen zu keinem der beiden neuen Konjugatimpfstoffe vor. Stattdessen beruht die Bewertung, wie von der WHO für die Prüfung neuer Pneumokokken-Konjugatvakzinen empfohlen,7 auf direktem Vergleich der unter PREVENAR und den Nachfolgern erzielten Immunantworten auf jeden der sieben gemeinsamen Serotypen. Als primärer Endpunkt werden dabei in Übereinstimmung mit der WHO-Empfehlung die Antikörpertiter einen Monat nach Grundimmunisierung mit drei Impfdosen bestimmt. Mit Hilfe von Daten aus drei klinischen Studien mit PREVENAR bzw. einer 9-valenten Prüfvakzine wurde zuvor ein "Referenz-Antikörpertiter" für invasive Erkrankungen festgelegt.7,8 Dieser Schwellenwert ist nicht mit individuellem Schutz gleichzusetzen.4,5 Nichtunterlegenheit der Neuerungen für einen bestimmten Serotyp wird angenommen, wenn der Anteil der Studienteilnehmer mit einem Antikörpertiter oberhalb des Referenzwertes (Responder) bei der neuen Vakzine maximal 10% unter dem von PREVENAR liegt.4,5 Bei den zusätzlichen Serotypen soll der Vergleich vorzugsweise mit der gepoolten Immunantwort auf die in PREVENAR enthaltenen Serotypen erfolgen.4,5,7 Der Referenz-Antikörpertiter bezieht sich ausdrücklich nur auf invasive Pneumokokkenerkrankungen. Er erlaubt keine Aussage in Bezug auf Otitis media.8 Explorativ wird zudem die sog. funktionale Immunantwort* untersucht. Die EMA äußert diesbezüglich Bedenken bei einigen Daten der zusätzlichen Serotypen.

*

Für die Bestimmung der Funktionalität der Antikörper wird deren Fähigkeit geprüft, ein Antigen für Phagozyten besser erkennbar zu machen (Opsonierung). Da es für diese Tests der serotypenspezifischen opsonophagozytischen Aktivität (OPA) jedoch weder einen externen Referenzstandard noch festgelegte protektive Schwellenwerte gibt, ist ihre Aussagekraft derzeit offen.

PREVENAR 13

Hinsichtlich invasiver Pneumokokkenerkrankungen erweist sich PREVENAR 13 in zwei Vergleichsstudien mit mehr als 1.200 Säuglingen aus Deutschland bzw. den USA insgesamt als etwas weniger immunogen als PREVENAR, insbesondere bei den gemeinsamen Serotypen 6B und 9V. Bei diesen beiden Typen sowie dem zusätzlichen Typ 3 werden die Kriterien für Nichtunterlegenheit in einer oder beiden (6B) Studien nicht erfüllt (Tabelle). Angesichts der schwachen Immunantwort auf Typ 3 nach Auffrischimpfung in beiden Studien bleibt offen, ob für diesen Serotyp ein immunologisches Gedächtnis induziert wird.3,5 Zudem fällt die funktionale Immunantwort gegen die zusätzlichen Serotypen 1, 3 und 5 (und eventuell auch 19A) vergleichsweise niedrig aus. Nach Einschätzung der EMA könnte dies einen verminderten klinischen Schutz bedeuten.5

Beide Studien wurden nicht mit der jetzt angebotenen Formulierung durchgeführt, der Polysorbat 80 (P 80) zugefügt wurde. Im Vergleich mit P-80-freier Vakzine ruft die P-80-haltige durchweg niedrigere Ansprechraten hervor und erfüllt bei zwei Serotypen das primäre Kriterium für Nichtunterlegenheit nicht (6B und 23F). Da sie PREVENAR in einem direkten Vergleich aber nicht unterlegen gewesen sein soll, hält die Behörde die Gleichwertigkeit der jetzt angebotenen Zubereitung für hinreichend belegt.5

Obwohl die vorgelegten Daten lediglich eine Abschätzung der Wirksamkeit gegen invasive Pneumokokkenerkrankungen erlauben, ist PREVENAR 13 auch zum Schutz vor Pneumokokken-bedingter Pneumonie und akuter Otitis media zugelassen.3 In einem Schreiben an Ärzte, das in Absprache mit dem Paul-Ehrlich-Institut entstanden sein soll, ist sogar ausdrücklich von einer Prävention solcher Erkrankungen, soweit sie durch die 13 enthaltenen Serotypen hervorgerufen werden, die Rede.9 Die Indikation in den USA umfasst dagegen neben invasiven Pneumokokkenerkrankungen durch die 13 Impf-Serotypen nur Mittelohrentzündungen durch die 7 auch in PREVENAR enthaltenen Typen. Gegen Pneumonie sind dort weder PREVENAR noch PREVENAR 13 zugelassen10 - offenbar haben die Nutzenbelege den US-Behörden nicht ausgereicht. In Europa lag der Indikationserweiterung von PREVENAR auf Pneumonien lediglich eine erneute Analyse bereits vorhandener Daten zugrunde.11

SYNFLORIX

An der entscheidenden Studie12 zu SYNFLORIX im Hinblick auf invasive Pneumokokkenerkrankungen nehmen 1.650 Säuglinge aus Finnland, Frankreich und Polen teil. Die neue Vakzine erweist sich insgesamt bei der Mehrzahl der gemeinsamen Serotypen als weniger immunogen als PREVENAR. Die Immunantworten auf die Typen 6B und 23F genügen den Kriterien für Nichtunterlegenheit nicht (Tabelle).4 Wie bei PREVENAR 13 fällt die Höhe der funktionalen Immunantwort gegen die zusätzlichen Serotypen 1 und 5 niedriger aus als bei jedem anderen Serotyp.2,4 Die klinischen Folgen der schwächeren Immunogenität von SYNFLORIX sind unklar, die EMA hält aber Durchbrucherkrankungen und eine kürzere Wirkdauer der Vakzine für möglich.4

Für den Nachweis eines Schutzes vor akuter Mittelohrentzündung wird eine Studie (POET**)13 mit knapp 5.000 Säuglingen herangezogen, in der eine 11-valente Vorläufervakzine von SYNFLORIX geprüft wird. Da dort trotz ausreichend großer Ereigniszahlen keine Wirksamkeit gegen Serotyp 3 zu erkennen war, wurde dieser aus der Vakzine entfernt. Weitere Unterschiede zwischen der in POET geprüften Formulierung und SYNFLORIX betreffen unter anderem die Einführung zusätzlicher Trägerproteine neben Protein D und einen veränderten Antigengehalt.4 Dass die Ergebnisse aus POET auf SYNFLORIX übertragbar sind, ist unseres Erachtens unzureichend belegt: Einen direkten Vergleich beider Impfstoffe gibt es nicht, und der vorgelegte indirekte Vergleich der Immunantwort auf SYNFLORIX mit historischen Daten der 11-valenten Vakzine4 bleibt schon deshalb ohne Aussagekraft, da allgemein anerkannte serologische Kriterien für einen protektiven Effekt gegen Otitis media derzeit nicht etabliert sind.8

**

POET = Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial

EINORDNUNG DER DATEN: Die WHO hält die Nichtunterlegenheit einer neuen Vakzine gegenüber PREVENAR bei allen gemeinsamen Serotypen zwar für wünschenswert, nicht aber für zwingend erforderlich. Bei Versagen einzelner Serotypen sollen weitere Immunparameter einschließlich der so genannten funktionalen Antikörper herangezogen werden,7 obwohl deren Aussagekraft derzeit unklar ist. Dass sowohl unter SYNFLORIX als auch unter PREVENAR 13 die Ansprechraten bei Serotyp 6B den primären Kriterien nicht genügen, ist jedoch insofern bedenklich, als dieser Typ in Großbritannien häufige Ursache von Impfversagen unter PREVENAR ist.5,7 Bei der dort üblichen Grundimmunisierung mit zwei Dosen hat sich Typ 6B als am wenigsten immunogen erwiesen.7

Auffällig ist auch, dass die zusätzlichen Serotypen 1 und 5 in beiden neuen Vakzinen so niedrige funktionale Immunantworten hervorrufen, dass die europäische Behörde die klinische Schutzwirkung in Frage stellt.4,5 Obwohl die klinische Bedeutung derzeit unklar ist, hält sie es für naheliegend, dass diese Serotypen Eigenschaften aufweisen könnten, die sie widerstandsfähiger gegen die durch Pneumokokkenimpfstoffe induzierte Immunantwort machen.4 Das gilt auch für den in PREVENAR 13 zusätzlich enthaltenen Serotyp 3, der aus einem SYNFLORIX-Vorläufer wegen fehlender klinischer Wirksamkeit entfernt wurde. Klinisch gehört Serotyp 1 zu den Serotypen mit dem höchsten invasiven Potenzial. Er ist mit komplizierten Pneumonien und Pleuraempyemen assoziiert.5 In Deutschland liegt dieser Typ im Laborsentinel des Robert Koch-Instituts bei unter Fünfjährigen und insgesamt an dritter Stelle.14 Auch Serotyp 3 ist mit schweren Pneumonien assoziiert.5 Er ist derzeit in Deutschland der am häufigsten isolierte Pneumokokkentyp und nimmt bei den unter Fünfjährigen Platz 6 ein.14 Serotyp 5 kommt vor allem in Entwicklungsländern vor. Berichte über einen Anstieg von Erkrankungen bei spanischen Kindern unter fünf Jahren auf 5% im Jahr 2007 weisen jedoch auf eine möglicherweise steigende Bedeutung in Europa hin.5

STÖRWIRKUNGEN: Die unerwünschten Wirkungen von PREVENAR 13 und SYNFLORIX entsprechen im Wesentlichen denen von PREVENAR. Sehr häufig ist mit Reaktionen an der Injektionsstelle, Reizbarkeit, vermindertem Appetit, gestörtem Schlaf und Fieber zu rechnen. Fieber über 39° C tritt häufig, über 40° C gelegentlich auf.2,3,5 In allen Studien wurden gleichzeitig andere im Kindesalter empfohlene Impfstoffe verabreicht.4,5 Oft wurde zusätzlich prophylaktisch Parazetamol (BEN-U-RON, Generika) gegeben. In einer randomisierten Studie mit SYNFLORIX, in der der Nutzen des Antipyretikums zur Verringerung von Fieberepisoden geprüft wird, vermindert Parazetamol überraschend die Immunantwort auf die Vakzine. Eine entsprechende nachträgliche Analyse der Zulassungsstudie weist in die gleiche Richtung, wobei das Antipyretikum auch die Immunogenität von PREVENAR zu beeinträchtigen scheint.4 Die klinische Relevanz ist unklar.2

UMSTELLUNG VON PREVENAR: Sowohl die STIKO als auch der Hersteller Wyeth teilen mit, dass eine mit PREVENAR begonnene Impfserie jederzeit mit PREVENAR 13 fortgesetzt werden kann.9,15 Zusätzliche Impfstoffdosen werden von der STIKO ausdrücklich nicht empfohlen.15 Zur Vervollständigung des Impfschutzes gegen die sechs zusätzlichen Serotypen sollen jedoch laut Fachinformation Kinder, die während der Grundimmunisierung weniger als zwei Impfungen PREVENAR 13 erhalten haben, im zweiten Lebensjahr zweimal geimpft werden.3

Ein Wechsel zu SYNFLORIX wird während der Grundimmunisierung im 1. Lebensjahr nicht angeraten, ist aber zur Auffrischimpfung im 2. Lebensjahr möglich.2,15

KOSTEN: Die Grundimmunisierung mit 3 Impfdosen PREVENAR 13 kostet 194 € und damit exakt so viel wie zuvor mit PREVENAR. SYNFLORIX wird knapp 20% günstiger angeboten (158 € für 3 Impfdosen, siehe Tabelle Seite 38).

 Die neuen Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe SYNFLORIX und PREVENAR 13 enthalten im Vergleich zum 7-valenten Vorläufer PREVENAR drei bzw. sechs zusätzliche Pneumokokkenserotypen.

 Ihr Schutzeffekt vor invasiven Pneumokokkenerkrankungen wurde nicht klinisch geprüft, sondern ausschließlich durch direkten Vergleich der Immunantwort mit der unter PREVENAR.

 Bei den sowohl in PREVENAR als auch in den Nachfolgern enthaltenen gemeinsamen Serotypen verfehlt Serotyp 6B konsistent in allen Studien das primäre Kriterium für Nichtunterlegenheit. Zudem sind die mittleren Antikörpertiter unter den Neuerungen durchweg niedriger.

 Aufgrund ergänzender immunologischer Untersuchungen steht nach Einschätzung der europäischen Arzneimittelbehörde EMA die klinische Wirksamkeit der in beiden Nachfolgern enthaltenen zusätzlichen Serotypen 1 und 5 in Frage, ebenso die der nur in PREVENAR 13 ergänzten Serotypen 3 und möglicherweise auch 19A.

 Ob die Ergebnisse, die mit einer anderen Formulierung von PREVENAR 13 erzielt wurden, überhaupt auf die jetzt angebotene Zubereitung übertragbar sind, ist unklar.

 Für einen möglichen Schutz vor Otitis media gibt es keine serologischen Kriterien. Dass PREVENAR 13 und SYNFLORIX dennoch dafür zugelassen wurden, können wir nicht nachvollziehen.

 Da PREVENAR inzwischen vom Markt genommen wurde, bleibt für eine Immunisierung von Säuglingen gegen Pneumokokken nur die Wahl zwischen SYNFLORIX und PREVENAR 13. Ob diese beiden einen größeren klinischen Nutzen haben, wie die größere Zahl der enthaltenen Pneumokokkenserotypen nahe legt, ist jedoch unklar. Selbst klinische Gleichwertigkeit mit PREVENAR steht unseres Erachtens in Frage.

 Welcher der beiden Nachfolger vorzuziehen ist - das preiswertere SYNFLORIX oder PREVENAR 13 mit der größeren Serotypenzahl - bleibt derzeit der individuellen Abwägung vorbehalten.

 Zur Einschätzung des klinischen Nutzens ist eine langfristige Überwachung invasiver Pneumokokkenerkrankungen dringend erforderlich. Dabei sind auch die Möglichkeit der nachlassenden Immunität, die Folgen des Fehlens einer natürlichen Boosterung und ein mögliches Replacement zu prüfen.7

 

1

Ärzte Ztg. vom 1. Juli 2009

 

2

GSK: Fachinformation SYNFLORIX, Stand Mai 2009

 

3

Wyeth: Fachinformation PREVENAR 13, Stand Dez. 2009

 

4

EMEA: Europ. Beurteilungsber. (EPAR) SYNFLORIX, Mai 2009;
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/synflorix/H-973-en6.pdf

 

5

EMA: Europ. Beurteilungsber. (EPAR) PREVENAR 13, Jan. 2010;
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Prevenar13/H-1104-en6.pdf

 

6

Ärzte Ztg. vom 11. Mai 2009

 

7

WHO: Meeting Report, Juli 2008;
http://www.who.int/biologicals/publications/meetings
/areas/vaccines/pneumococcal
/Pneumo%20Meeting%20Report%20FINAL%20IK%2024_Dec_08.pdf

 

8

CBER/FDA: FDA Briefing Document PREVENAR 13, Nov. 2009;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/
CommitteesMeetingMaterials/BloodVaccinesandOtherBiologics/
VaccinesandRelatedBiologicalProductsAdvisoryCommittee/UCM190734.pdf

 

9

Wyeth: Schreiben an Ärzte vom Dezember 2009

 

10

Wyeth (USA): US-am. Produktinform. PREVENAR 13, Stand Febr. 2010

 

11

EMEA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) PREVENAR, Stand Apr. 2007;
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Prevenar/prevenar-H-323-II-80-SD.pdf

R

12

VESIKARI, T. et al.: Pediatr. Infect. Dis. J. 2009; 28: S66-76

R

13

PRYMULA, R. et al.: Lancet 2006; 367: 740-8

 

14

RKI: Pneumoweb-Sentinel, Stand März 2010,
http://www.rki.de/cln_187/DE/Content/Infekt/Sentinel/Pneumoweb/Pneumoweb__node.html

 

15

Ständige Impfkommission (STIKO): Epidemiol. Bull. 2009; Nr. 49: 507

 

16

RÜCKINGER, S. et al.: Vaccine 2009; 27: 4136-41

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