a-t 2010; 41: 77-8

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ROSIGLITAZON (AVANDIA) VOR DEM AUS?

Es dürfte in der jüngsten Vergangenheit der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA kein Beratertreffen gegeben haben, das weltweit mit so großer Aufmerksamkeit verfolgt wurde wie die aktuelle Anhörung zum umstrittenen oralen Antidiabetikum Rosiglitazon (AVANDIA), das im dringenden Verdacht steht, das Herzinfarktrisiko zu erhöhen. Zum zweiten Mal innerhalb von vier Jahren ging es um die Frage, ob Rosiglitazon in den USA vom Markt genommen werden soll. Bereits im Vorfeld war die Debatte äußerst kontrovers, und auch die Empfehlung der Berater ist gespalten: 12 der 33 Mitglieder des Gremiums votieren für die Marktrücknahme. Von den übrigen 21, die für den Verbleib im Handel sind, stimmen aber 10 für strikte Auflagen, nach denen das Mittel beispielsweise nur noch durch speziell geschulte Ärzte verordnet werden dürfte und auch nur speziell geschulten Patienten. Nach Interpretation eines Sitzungsteilnehmers bedeutet das Mehrheitsvotum der Berater - Marktrücknahme oder strikte Verordnungsbeschränkung - das Aus für Rosiglitazon. Denn auch wenn die FDA der Empfehlung für einen Verbleib des Antidiabetikums im Handel unter strikten Auflagen folgen sollte, kämen seines Erachtens 99% der heutigen Anwender für die Verordnung nicht mehr in Betracht.1-4

Schon bei Markteinführung im Jahr 2000 gab es Hinweise auf ein kardiovaskuläres Schädigungspotenzial von Rosiglitazon (a-t 2000; 31: 66-7, s. Dokumentation Seite 85). Mit einer Metaanalyse, nach der Rosiglitazon das Herzinfarktrisiko steigert (a-t 2007; 38: 61-2),5 wurde 2007 eine bis heute andauernde kontroverse Diskussion um die Sicherheit des Antidiabetikums angestoßen. Von verschiedener Seite wird seither die Marktrücknahme gefordert.6 Zwei große Diabetesgesellschaften haben sich ausdrücklich gegen die Verordnung von Rosiglitazon ausgesprochen (a-t 2008; 39: 115).7

Ein zentrales Thema der aktuellen zweitägigen FDA-Anhörung ist die so genannte RECORD**-Studie,8 aus Sicht des Herstellers GlaxoSmithKline (GSK) der wichtigste Beleg für die kardiovaskuläre Sicherheit von Rosiglitazon.4,9 Die offen durchgeführte Studie soll die Nichtunterlegenheit von Rosiglitazon als Zusatz zu Metformin (GLUCOPHAGE, Generika) oder Sulfonylharnstoff im Vergleich mit einer Kombination aus Metformin plus Sulfonylharnstoff nachwiesen.8 Nach Einschätzung eines FDA-Mitarbeiters, der die Studie eingehend analysiert hat, beinhalten sowohl das inadäquate Design, insbesondere die fehlende Verblindung, als auch die Mängel in der Durchführung Verzerrungen zu Gunsten von Rosiglitazon bzw. in Richtung der Nichtunterlegenheit. Die Befürchtung, dass es in einer offenen Studie zu verzerrter Vorauswahl von möglichen Endpunkten durch unverblindete Prüfärzte kommt, scheint sich in RECORD zu bestätigen. Der FDA-Reviewer dokumentiert mehrere eklatante Fälle, in denen z.B. Verdacht auf Myokardinfarkt bestand, eine Meldung an das verblindete Endpunktkomitee aber unterblieb. Alle diese Fälle betreffen die Rosiglitazongruppe.10

Nach einer Aktennotiz scheint auch der Sponsor GSK ungehinderten Zugang zu unverblindeten Studiendaten gehabt zu haben. Und nicht nur das: GSK hat anscheinend versucht, in den Prozess der Endpunkterhebung aktiv einzugreifen. In dem vom FDA-Reviewer dokumentierten Fall zielte dieser Versuch ebenfalls auf Begünstigung von Rosiglitazon. Wie oft solche Eingriffe vorkamen, lässt sich nach Auskunft des FDA-Mitarbeiters nicht feststellen.10 Ohne dass GSK Zugang zu unverblindeten Studiendaten gehabt hätte, sind auch die Vorgänge um die Publikation einer ungeplanten Zwischenanalyse aus der RECORD-Studie im Jahre 2007 nicht denkbar. Diese Zwischenanalyse wurde wenige Wochen nach der alarmierenden Metaanalyse anscheinend gezielt publiziert, um die Bedenken gegenüber Rosiglitazon zu zerstreuen. Wie firmeninterne E-Mails nahe legen, hat nicht die Studienleitung über die Publikation entschieden, sondern die Entscheidung war zuvor schon beim Hersteller gefallen, ganz offensichtlich in Kenntnis der Daten.11,12 Mehrere Kritiker aus den Reihen der FDA sind sich einig, dass der RECORD-Studie zuverlässige Daten zur kardiovaskulären Sicherheit von Rosiglitazon nicht zu entnehmen sind.10,13 Nach einer kürzlich publizierten Aktualisierung der Metaanalyse von 2007 bleibt im Übrigen auch bei Einschluss der RECORD-Daten ein erhöhtes Herzinfarktrisiko unter Rosiglitazon bestehen.14

Eine Entscheidung der FDA über den Verbleib von Rosiglitazon im Markt steht aus. Wenige Tage nach der Anhörung hat die Behörde jedoch die Rekrutierung in die noch laufende, ebenfalls umstrittene TIDE***-Studie gestoppt.15 Die TIDE-Studie soll unter anderem die kardiovaskulären Risiken von Rosiglitazon mit denen des zweiten verfügbaren Glitazons, Pioglitazon (ACTOS), vergleichen. Kritiker bemängeln die Studie als unethisch, da die Patienten im Rosiglitazonarm wahrscheinlich ein höheres kardiovaskuläres Risiko eingehen, ohne dass sie durch Rosiglitazon einen besonderen Vorteil zu erwarten hätten ("Bad-deal-Trial").13

Fast zeitgleich mit der FDA-Anhörung hat auch die europäische Arzneimittelbehörde EMA eine erneute Überprüfung der kardiovaskulären Sicherheit von Rosiglitazon angekündigt.16 Bereits im Juni hat der Gemeinsame Bundesausschuss auf der Grundlage der Bewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) beschlossen, sowohl Rosiglitazon als auch Pioglitazon - abgesehen von medizinisch begründeten Einzelfällen - von der Verordnung zu Lasten der Gesetzlichen Krankenkassen auszunehmen.17 Eine rechtskräftige Entscheidung steht aus. Nach Einschätzung des IQWiG fehlen für beide Glitazone hinreichende Belege für einen Zusatznutzen im Hinblick auf makro- und mikrovaskuläre Folgeerkrankungen des Diabetes. Beide Mittel steigern aber das Risiko einer Herzinsuffizienz und das Frakturrisiko bei Frauen (a-t 2007; 38: 39-40 und 91-2).18 Wir raten von der Anwendung der Glitazonantidiabetika ab.

 

 

(R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)

 

1

HARRIS, G.: New York Times vom 14. Juli 2010

 

2

HARRIS, G.: New York Times Prescriptions vom 14. Juli 2010

 

3

WOOD, S.: theheart.org. vom 14. Juli 2010

 

4

WALKER, E.P.: MedPage Today vom 14. Juli 2010

M

5

NISSEN, S.E., WOLSKI, K.: N. Engl. J. Med. 2007; 356: 2457-71

 

6

Public Citizen: Petition vom 30. Okt. 2008
http://www.citizen.org/documents/AvandiaPetition.pdf

 

7

NATHAN, D.M. et al.: Diabetes Care 2009; 32: 193-203

R

8

HOME, P.D. et al.: Lancet 2009; 373: 2125-35

 

9

KRALL, R.L. (GSK): Lancet 2007; 369: 1995-6

 

10

MARCINIAK, T.A.: Memorandum, 14. Juni 2010, zu finden in: FDA Briefing Document, Advisory Committee Meeting 13. und 14. Juli 2010;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommitees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM218493.pdf

 

11

Committee On Finance (US-Senate): Staff report on GlaxoSmithKline and the Diabetes Drug Avandia, Jan. 2010;
http://finance.senate.gov/newsroom/ranking/download/?id=9e4b091f-de21-4df1-b65e-b227d74bec12

 

12

NISSEN, S.E.: JAMA 2010; 303: 1194-5

 

13

GRAHAM, D.J., GELPERIN, K.: Comments on RECORD, TIDE and the benefit-risk assessment of rosiglitazone vs. pioglitazone, 15. Juni 2010, zu finden in: FDA Briefing Document, Advisory Committee Meeting 13. und 14. Juli 2010;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommitees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM218493.pdf

M

14

NISSEN, S.E., WOLSKI, K.: Arch. Intern. Med. 2010; online publiziert am 28. Juni 2010

 

15

FDA-Statement on Avandia TIDE Trial, 21. Juli 2010
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm219780.htm

 

16

EMA: Press Release vom 9. Juli 2010;
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2010/07/WC500094417.pdf

 

17

GBA: Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie vom 17. Juni 2010;
http://www.g-ba.de/downloads/40-268-1258/2010-06-17_AM-RL3_Glitazone_TrG.pdf

 

18

IQWiG: Glitazone zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Abschlussbericht, 26. Nov. 2008;
http://www.iqwig.de/download/A05-05A_AB_Glitazone_zur_Behandlung_des_Diabetes_mellitus_Typ_2.pdf

 

*

Vorversion am 21. Juli 2010 als blitz-a-t veröffentlicht.

 

**

RECORD = Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes

 

***

TIDE = Thiazolidinedione Intervention With Vitamin D Evaluation

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