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Therapiekritik

ZOLEDRONAT (ZOMETA) BEI BRUSTKREBS:
NICHT OFF LABEL VERWENDEN

Bisphosphonate einschließlich Zoledronat (ZOMETA) haben bei Brustkrebs zwei gut durch Studien begründete, etablierte und zugelassene Indikationen: Die Prävention von Skelettkomplikationen bei Vorliegen von Knochenmetastasen und die Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalziämie.1,2 Zwei weitere, derzeit insbesondere für Zoledronat propagierte Indikationen bei Brustkrebs sind dagegen experimentell und nicht zugelassen: die adjuvante Therapie zur Prävention eines Krankheitsrezidivs sowie die Prophylaxe des durch die Krebstherapie bedingten Knochenverlusts. Der Off-label-Gebrauch von Zoledronat beim nichtmetastasierten Brustkrebs soll in Deutschland bereits verbreitet sein.3

Als Basis für die Off-label-Anwendung des Mittels in der adjuvanten Therapie wird vor allem die 2009 publizierte faktorielle ABCSG*-12-Studie (a-t 2009; 40: 38-9) herangezogen. Hier sollen sich zweimal jährlich 4&xnbsp;mg Zoledronat i.v. als Zusatz zur hormonellen Therapie – mit Tamoxifen (NOLVADEX, Generika) oder Anastrozol (ARIMIDEX), jeweils plus Goserelin (ZOLADEX, Generikum)** – bei 1.800 prämenopausalen&xnbsp;Frauen mit nichtmetastasiertem Brustkrebs günstig auf das krankheitsfreie Überleben auswirken. Auf das Gesamtüberleben hat das Bisphosphonat allerdings keinen signifikanten Einfluss.4 Zu Recht wird kritisiert, dass die dreijährige Tamoxifentherapie in der Studie nicht dem Standard entspricht. Empfohlen werden fünf Jahre.5 Die adjuvante hormonelle Therapie mit dem Aromatasehemmer Anastrozol ist in der Prämenopause ohnehin experimentell und außerhalb von Studien kontraindiziert.6 Hinsichtlich der Gesamtsterblichkeit schneidet Anastrozol in ABCSG-12 tendenziell schlechter ab als Tamoxifen. Einer Kongresspräsentation zufolge soll der Effekt von Zoledronat aber fast ausschließlich in der Anastrozolgruppe beobachtet worden sein.7 Die Aussagekraft des Befundes wird zudem dadurch eingeschränkt, dass das krankheitsfreie Überleben ursprünglich kein primärer Endpunkt des Zoledronat-Arms der Studie war.8

Auf dieser zweifelhaften Datenbasis hat Novartis bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA die Zulassung von Zoledronat zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms bei Frauen vor den Wechseljahren beantragt.9 Ungeachtet der fehlenden Zulassung und der unbeantworteten Frage, ob Zoledronat bei standardgemäßer hormoneller Therapie einen Zusatznutzen hat, empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) den Off-label-Gebrauch in diesem Anwendungsgebiet bereits als Therapieoption.10 Der Off-label-Gebrauch zur adjuvanten Brustkrebstherapie bei Frauen nach der Menopause – von der AGO ebenfalls empfohlen10 – dürfte sich auf die so genannte ZO-FAST*-Studie stützen. Diese Studie, an der rund 1.000&xnbsp;Frauen teilnehmen, prüft aber primär den Einfluss von zweimal jährlich 4 mg Zoledronat i.v. auf die Knochendichte, und nur unter den sekundären Endpunkten wird auch die Rate des krankheitsfreien Überlebens erfasst, die nominell signifikant gesteigert wird.11

Die EMA hat vor einer Zulassungserweiterung bestätigende Daten gefordert.9 Erwartet wurden solche Daten von der AZURE*-Studie, einer vor allem in Großbritannien durchgeführten randomisierten kontrollierten Studie, an der 3.360&xnbsp;Frauen vor und nach der Menopause teilnehmen und die – anders als die ABCSG-12-und die ZO-FAST-Studie – primär auf die Frage des krankheitsfreien Überlebens unter adjuvantem Zoledronat bei Brustkrebs ausgelegt ist. Eine Zwischenanalyse der AZURE-Studie hat diese Erwartungen jetzt enttäuscht. Nach den auf einem Kongress vorgestellten Daten ergibt sich bei einer medianen Nachbeobachtung von 4,9&xnbsp;Jahren kein Unterschied im primären Endpunkt zwischen Prüf- und Kontrollgruppe (Ereignisrate 22,4% versus 22,3%; Hazard Ratio [HR] 0,98; 95% Vertrauensbereich [CI] 0,85-1,13). Unter dem intensiven Zoledronatregime in AZURE (anfangs vierwöchentlich 4&xnbsp;mg i.v.) erleiden 17 Frauen (1%) eine Kiefernekrose, bei weiteren 9 (0,5%) besteht der Verdacht auf diese Komplikation (vgl. a-t 2007; 38: 99-101).12,13

Novartis hat daraufhin den Antrag auf Zulassungserweiterung zurückgezogen. Wie einer Presseerklärung der EMA zu entnehmen ist, ist die Firma damit offensichtlich einem Negativbescheid durch die Behörde zuvorgekommen.14 Das hält sie jedoch nicht davon ab, für den Off-label-Gebrauch Werbung zu machen: In einem Anschreiben an die AOK plädiert Novartis dafür, dass der Zugang zu dieser „kostengünstigen Therapieoption” mit Jahrestherapiekosten von 750&xnbsp;Euro adjuvanten Patientinnen mit „niedrigen Östrogenspiegeln”*** doch weiterhin möglich sein sollte. Dafür beruft sich Novartis neben den ABCSG-12- und ZO-FAST-Studien vor allem auf eine Subgruppenanalyse der AZURE-Studie, nach der die Gesamtsterblichkeit unter Zoledronat bei postmenopausalen Patientinnen (genauer: bei Frauen, deren Menopause über fünf Jahre zurückliegt oder die älter als 60 sind12) signifikant abnehmen soll.9 Eine solche Subgruppenanalyse aus einer insgesamt negativ verlaufenen Studie stellt aber keinen Nutzenbeleg dar, sondern bedarf der Bestätigung in eigens mit dieser Patientengruppe durchgeführten Studien. Beim derzeitigen Kenntnisstand finden wir weder für Zoledronat noch für andere Bisphosphonate Belege aus validen, eigens auf diese Fragestellung angelegten Studien dafür, dass sie das krankheitsfreie oder das Gesamtüberleben in der adjuvanten Therapie des Brustkrebses günstig beeinflussen.

Auch die Anwendung von Zoledronat zur Prävention des therapiebedingten Knochenverlustes bei Brustkrebs, z.B. wegen Einnahme eines Aromatasehemmers wie Anastrozol, ist keine zugelassene Indikation. In entsprechenden randomisierten kontrollierten Studien, darunter auch ZO-FAST, ist nur eine Minderung des Knochenverlusts durch Zoledronat nachgewiesen, nicht aber ein Schutz vor Frakturen, worauf die Studien auch nicht primär ausgelegt sind.11,15 Den entsprechenden Antrag auf Zulassungserweiterung hat Novartis bereits Ende 2007 zurückgezogen. Zuvor hatte die europäische Arzneimittelbehörde die fehlenden Belege für eine Prävention von Knochenbrüchen durch Zoledronat in dieser Indikation bemängelt. Indirekte Belege aus Studien bei postmenopausaler Osteoporose hat die Behörde nicht akzeptiert.16 Auch beim derzeitigen Kenntnisstand ist weder für Zoledronat noch für andere Bisphosphonate eine Minderung des Frakturrisikos nachgewiesen, wenn sie – off label – zur Prophylaxe von therapiebedingtem Knochenverlust bei Mammakarzinom angewendet werden.17

∎  Bisphosphonate einschließlich Zoledronat (ZOMETA) haben bei Brustkrebs zwei zugelassene und gut durch Studien begründete Indikationen: die Prävention von Skelettkomplikationen bei Knochenmetastasen und die Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalziämie.

∎  Ein Nutzen von Zoledronat in der – nicht zugelassenen – adjuvanten Therapie des Brustkrebses zur Prävention eines Krankheitsrezidivs ist nicht hinreichend belegt. Hersteller Novartis hat einen entsprechenden Antrag auf Zulassungserweiterung zurückgezogen und ist damit offensichtlich einem Negativbescheid der europäischen Arzneimittelbehörde zuvorgekommen.

∎  Wir raten beim derzeitigen Kenntnisstand vom Off-label-Gebrauch von Zoledronat in dieser Indikation ab.

∎  Auch die Anwendung von Zoledronat zum Schutz vor therapiebedingtem Knochenverlust bei Brustkrebs ist off label. Ein klinischer Nutzen ist nicht belegt. Auch hier hat Novartis den Zulassungsantrag zurückgezogen. Wir raten von der Anwendung ab.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
M  1 ROSS, J.R. et al.: A systematic review of the role of bisphosphonates in metastatic disease. Health Technol. Assess. 2004; 8: Nr. 4, Feb. 2004
M  2 PAVLAKIS, N. et al.: Bisphosphonates for breast cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Jan. 2007; Zugriff Feb. 2011
3 Scrip vom 17. Dez. 2010, Seite 14
R  4 GNANT, M. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 360: 679-91
5 KATZ, A. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 360: 2367
6 AstraZeneca: Fachinformation ARIMIDEX, Stand Dez. 2009
7 GELBER, R.D., AEBI, S.: N. Engl. J. Med. 2009; 360: 2367
8 ClinicalTrials.gov: Studie NCT00295646, Stand 23. Feb. 2006 http://clinicaltrials.gov/archive/NCT00295646/2006_02_23
9 Novartis: Schreiben vom 21. Dez. 2010
10 AGO: Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome, Bisphosphonate und der RANKL-Antikörper Denosumab, Stand Juli 2010; http://www.ago-online.de/_download/unprotected/g_mamma_10_1_ 1_d_26_bisphosphonates_denosumab.pdf
R  11 EIDTMANN, H. et al.: Ann. Oncol. 2010; 21: 2188-94
12 COLEMAN, R.E. et al.: Abstract San Antonio Breast Cancer Symposium, 10. Dez. 2010 http://www.abstracts2view.com/sabcs10/view.php?nu=SABCS10L_226
13 COLEMAN, R.E. et al.: Diavortrag Pressekonferenz 9. Dez. 2010 http://www.aacr.org/Uploads/DocumentRepository/PublicandMedia/ Updated_Coleman_AZURE_SABCC_PRESS.ppt
14 EMA: Presseerklärung vom 15. Dez. 2010; http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Press_release/2010/12/WC500099856.pdf
R  15 BRUFSKY, A.M. et al.: Clin. Breast Cancer 2009; 9: 77-85
16 EMA: Questions and Answers on the Withdrawal of the Application for a Change of the Marketing Authorisation for ZOMETA, 17. Jan. 2008 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/ 2010/01/WC500059798.pdf
M  17 VALACHIS, A. et al.: Gynecol. Oncol. 2010; 117: 139-45
* ABCSG = Austrian Breast and Colorectal Study Group
AZURE = Does Adjuvant Zoledronic acid redUce REcurrence in patients with high-risk localised breast cancer?
ZO-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial
** In der faktoriellen Studie wird randomisiert Anastrozol mit Tamoxifen als hormonelle adjuvante Therapie verglichen, in beiden Gruppen wird außerdem randomisiert zusätzlich Zoledronat mit Nichtbehandlung verglichen.
*** Umschreibung für das Patientinnenkollektiv, das angeblich von der adjuvanten Zoledronattherapie profitieren soll: gemeint sind Frauen in der Postmenopause und Frauen vor der Menopause, die aber – wie in ABCSG 12 – mit Goserelin behandelt werden.

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 11. Februar 2011

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