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Therapiekritik

SHARP-STUDIE: SIMVASTATIN PLUS
EZETIMIB (INEGY) BEI NIERENINSUFFIZIENZ?

Nach Subgruppenanalysen großer randomisierter Langzeitinterventionsstudien, z.B. der HPS* mit Simvastatin (ZOCOR, Generika), profitieren auch Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz von der Einnahme eines Statins (z.B. HPS, Patienten mit Serumkreatinin bis 2,3 mg/dl).1,2 Bei schwerer, aber nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz sind Simvastatin und andere CSE-Hemmer in Endpunktstudien unseres Wissens nicht geprüft. In drei Untersuchungen mit Dialysepatienten (4-D*-Studie, AURORA*-Studie) bzw. nach Nierentransplantation (ALERT*) haben Atorvastatin (SORTIS), Rosuvastatin (CRESTOR) und Fluvastatin (LOCOL, Generika) meist nur geringe und überwiegend nichtsignifikante Vorteile gegenüber Plazebo (vgl. a-t 2006; 37: 65-7).3-5

Die aktuell publizierte plazebokontrollierte SHARP*-Studie prüft die Kombination aus täglich 20 mg Simvastatin plus 10 mg Ezetimib (INEGY) bei 9.270 Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen und Serumkreatinin von mindestens 1,5 mg/dl (Frauen) bzw. 1,7 mg/dl (Männer). 33% der im Mittel 62 Jahre alten Patienten haben eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz.6 Herzinfarkt oder koronare Revaskularisation in der Vorgeschichte sowie Statineinnahme gehören zu den Ausschlussgründen. 15% der Teilnehmer haben allerdings vaskuläre Erkrankungen wie Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit in der Vorgeschichte, bei 22% besteht ein Diabetes.6,7

Die Simvastatin-Ezetimib-Kombination mindert das LDL im medianen Verlauf von 4,9 Jahren um 33 mg/dl stärker als Plazebo. Der primäre kombinierte Endpunkt** aus Herzinfarkt oder koronar bedingtem Tod, nichthämorrhagischem Schlaganfall oder arteriellen Revaskularisationen sinkt von 13,4% unter Plazebo auf 11,3% (Rate Ratio [RR] 0,83; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,74-0,94, Number needed to treat [NNT] = 233/Jahr). Von den Einzelkomponenten werden nur arterielle Revaskularisationen (6,1% versus 7,6%, NNT = 327/Jahr) und Schlaganfälle (nichthämorrhagische: 2,8% vs. 3,8%, alle Insulte: 3,7% vs. 4,5%, NNT = 613/Jahr) signifikant gemindert. Ein Einfluss auf Herzinfarkte, koronar bedingte Sterblichkeit oder andere kardiale Todesfälle ergibt sich nicht. Auf die hohe Gesamtsterblichkeit der Patienten hat die Therapie nicht einmal in der Tendenz einen Effekt (24,6% vs. 24,1%; RR 1,02; 95% CI 0,94-1,11).6

Die Studienmedikation in der Verumgruppe wird, wie zu erwarten, häufiger wegen Muskelschmerzen abgesetzt (1,1% vs. 0,6%) und geht mit geringfügig häufigeren Myopathien (0,2% vs. 0,1%) oder Rhabdomyolysen (0,1% vs. 0,0%) einher. Die Häufigkeit anhaltender Transaminasenerhöhungen, von Hepatitis oder Gallensteinleiden unterscheidet sich nicht. Ezetimib steht seit der SEAS*-Studie in Verdacht, Krebs hervorzurufen (a-t 2008; 39: 87, 97-8). Der Verdacht wird durch die SHARP-Studie nicht bestätigt (Krebsinzidenz 9,4% vs. 9,5%, Krebssterblichkeit 2,8% vs. 2,5%).6

In Subgruppenanalysen ergeben sich im Hinblick auf den primären Endpunkt zwar keine signifikanten Unterschiede zwischen Dialyse- und Nichtdialysepatienten. Die Risikominderung ist aber bei Dialysepatienten deutlich geringer und entspricht in der Größenordnung dem Effekt von Atorvastatin in der 4-D-Studie. Auch nach einer von den SHARP-Autoren vorgenommenen Metaanalyse besteht zwischen den drei vorliegenden Statinstudien bei Niereninsuffizienz und der SHARP-Studie im Hinblick auf Herzinfarkte, Schlaganfälle, koronare Revaskularisationen oder vaskuläre Sterblichkeit keine signifikante Heterogenität.6

Die SHARP-Studie bestätigt den begrenzten Nutzen einer Statintherapie bei schwerer Niereninsuffizienz. Da ein Studienarm mit Simvastatin allein fehlt, lässt sich nicht beurteilen, ob der Zusatz von Ezetimib, dessen klinischer Nutzen bislang nicht belegt ist (vgl. a-t 2008; 39: 19-20),9 für die geringen Effekte auf Revaskularisationen und Schlaganfälle erforderlich ist. Der indirekte Vergleich mit den Studien zur Statinmonotherapie bei Niereninsuffizienz spricht aber gegen einen Anteil der Ezetimibkomponente an den Ergebnissen.

Wir sehen daher weiterhin keine Indikation für die Kombination, auch nicht bei Niereninsuffizienz. Wenn bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz ein Statin angezeigt ist, ist Monotherapie mit Simvastatin ohnehin Verfahren der Wahl. Wird das Statin vertragen, sollte es auch bei Fortschreiten der Nierenerkrankung - ggf. in reduzierter Dosis - beibehalten werden. Auch wenn bei schwerer nichtdialysepflichtiger Niereninsuffizienz ein Statin neu verordnet werden soll, scheint uns aufgrund der Zweifel am Vorteil der Kombination und auf der Basis des Analogieschlusses zum Nutzen von Simvastatin bei mäßiger Niereninsuffizienz die Monotherapie mit Simvastatin die bessere Wahl zu sein. Für einen Therapiebeginn mit Statinen bei Dialysepatienten sehen wir auch nach den SHARP-Ergebnissen keinen hinreichenden Grund.

∎  Daten zum klinischen Nutzen von Statinen bei Patienten mit Niereninsuffizienz gab es bisher nur bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionseinschränkung sowie bei Dialyse und nach Transplantation.

∎  In der aktuellen SHARP-Studie mindert die Kombination aus Simvastatin und Ezetimib (INEGY) bei Patienten mit mäßiger bis schwerer sowie dialysepflichtiger Niereninsuffizienz geringfügig die Rate arterieller Revaskularisationen und Schlaganfälle gegenüber Plazebo.

∎  Auf andere Endpunkte hat die Therapie bei diesen Patienten keinen Effekt, insbesondere auch nicht auf die hohe Sterblichkeit.

∎  Dialysepatienten profitieren deutlich geringer und im indirekten Vergleich ähnlich wie unter Monotherapie mit Atorvastatin (SORTIS).

∎  Ob die Ezetimibkomponente, für die ein klinischer Nutzen bisher nicht belegt ist, für den geringen Effekt erforderlich ist, bleibt aufgrund des Studiendesigns unklar. Der indirekte Vergleich mit den Studien zur Statinmonotherapie bei Niereninsuffizienz spricht aber dagegen.

∎  Wir befürworten bei Niereninsuffizienzpatienten mit Indikation für ein Statin nach wie vor die Monotherapie mit Simvastatin (ZOCOR, Generika). Ein Neubeginn bei Dialysepatienten scheint uns auch nach den aktuellen Ergebnissen nicht indiziert zu sein.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 NAVANEETHAN, S.D. et al.: Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2011; 20: 146-52
R  2 Heart Protection Study Collaborative Group: Lancet 2002; 360: 7-22
R  3 WANNER, C. et al.: N. Engl. J. Med. 2005; 353: 238-48
R  4 FELLSTRÖM, B.C. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 360: 1395-407
R  5 HOLDAAS, H. et al.: Lancet 2003; 361: 2024-31
R  6 BAIGENT, C. et al.: Lancet 2011; 377: 2181-92
R  7 SHARP Collaborative Group: Am. Heart J. 2010; 160: 785-94
8 WOOD, S.: Heartwire vom 20. Nov. 2010;
http://www.theheart.org/article/1155027.do (kostenloser Login erforderlich)
M  9 IQWiG: Ezetimib bei Hypercholesterinämie, Vorbericht vom 26. April 2011
https://www.iqwig.de/download/A10-02_Vorbericht_Ezetimib_bei_Hypercholesterinaemie.pdf

* 4-D-Studie = Die Deutsche Diabetes Dialyse-Studie
ALERT = Assessment of LEscol in Renal Transplantation
AURORA = A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events
HPS = Heart Protection Study
SEAS = Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis
SHARP = Study of Heart and Renal Protection
** Dieser Endpunkt ist erst kurz vor Studienschluss neu als primärer Endpunkt definiert worden, um durch Ausschluss von Komponenten, auf die kein Effekt erwartet wurde, eine "falsch negative Studie" zu vermeiden. 7,8 Der ursprüngliche primäre Kombinationsendpunkt, der zusätzlich hämorrhagische Schlaganfälle sowie alle kardial bedingten Todesfälle umfasst, wird allerdings ebenfalls signifikant vermindert (RR 0,85; 95% CI 0,77-0,94). 6

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 19. August 2011

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