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Nebenwirkungen

UPDATE: THROMBOEMBOLIERISIKO UNTER DROSPIRENON-PILLEN (YASMIN U.A.)

Das in den Fachinformationen Drospirenon-haltiger Kontrazeptiva (YASMIN u.a.) beschriebene Risiko venöser Thromboembolien (VTE) musste in den vergangenen Jahren mehrfach nach oben korrigiert werden. Zwei von den europäischen bzw. US-amerikanischen Behörden geforderte und vom Hersteller gesponserte Postmarketingstudien (EURAS*1 und INGENIX,*2 a-t 2007; 38: 95-6) hatten zunächst eine Gefährdung vergleichbar der unter Zweitgenerationspillen z.B. mit Levonorgestrel (MINISISTON u.a.) nahegelegt. Nach Publikation von insgesamt vier herstellerunabhängigen Untersuchungen3-6 wurde das Risiko 2010 als "zwischen dem Risiko" oraler Kontrazeptiva der zweiten und dem der dritten Generation liegend eingestuft7 und ab 2011 als "möglicherweise" dem Risiko von Drittgenerationspillen "ähnlich".8 Jetzt sind innerhalb weniger Tage drei weitere Kohortenstudien9-11 erschienen, nach denen die Gefährdung unter Drospirenon mindestens so hoch ist wie unter Kontrazeptiva der dritten Generation mit Desogestrel (MARVELON u.a.) oder Gestoden (FEMOVAN u.a.), möglicherweise sogar höher. Die Ergebnisse der aktuellen Studien dürften eine erneute Revision der Fachinformationen nach sich ziehen.

* EURAS = European Active Surveillance Study; INGENIX = Name des privaten Forschungsunternehmens, das die Studie durchgeführt hat

Bei der ersten Untersuchung,9 einer dänischen Registerstudie, handelt es sich um eine erweiterte Analyse einer 2009 publizierten Auswertung,3 in die alle nicht schwangeren Däninnen zwischen 15 und 45 Jahren eingehen (vgl. a-t 2009; 40: 100). Die Studie erfasst inzwischen mehr als 300.000 Frauenjahre mit Einnahme einer Drospirenon-Pille und darunter 212 bestätigte VTE. Das relative Risiko einer VTE unter Drospirenon ist gegenüber Levonorgestrel-haltigen Kontrazeptiva verdoppelt (Rate Ratio 2,12; 95% Vertrauensbereich [CI] 1,68-2,66) und unterscheidet sich nicht von dem der Drittgenerationspillen (RR 1,01; 95% CI 0,86-1,18).9**

** Jeweils Vergleich von Präparaten mit 30 µg (-40 µg) Ethinylestradiol (EE). Der Vergleich von Drospirenon + 20 µg EE mit Levonorgestrel + 30 µg (-40 µg) EE ergibt eine ähnliche Risikoerhöhung (RR 2,22; 95% CI 1,27-3,89).

In der zweiten Studie10 mit Daten der größten Krankenversicherung in Israel, die für mehr als die Hälfte der Bevölkerung zuständig ist, werden Frauen zwischen 12 und 50 Jahren analysiert, denen zwischen 2002 und 2008 mindestens einmal ein orales Kontrazeptivum verordnet wurde. Die Studie erfasst knapp 115.000 Frauenjahre mit Drospirenon-Anwendung und darunter 99 VTE. Die Mehrzahl der Frauen hat Kontrazeptiva der dritten Generation eingenommen (651.455 Frauenjahre, 384 VTE). Präparate der zweiten Generation wurden dagegen seltener verordnet (33.187 Frauenjahre, 23 VTE). Drospirenon steigert das Risiko einer VTE sowohl gegenüber Zweitgenerationspillen (RR 1,65; 95% CI 1,02-2,65) als auch gegenüber Präparaten der dritten Generation (RR 1,43; 95% CI 1,15-1,78). Die Gefährdung durch transitorische ischämische Attacken (TIA) oder Schlaganfälle, ein weiterer Endpunkt der Untersuchung, unterscheidet sich hingegen nicht.10

In der dritten, unter Mitwirkung der FDA durchgeführten Studie11 wird aus den Daten von vier großen US-amerikanischen Krankenversicherungen das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien (ATE, umfasst Herzinfarkte und Schlaganfälle) für verschiedene neuere hormonelle Kontrazeptiva errechnet und mit dem einer Gruppe in den USA gebräuchlicher oraler Kontrazeptiva verglichen.*** Drospirenon (189.210 Frauenjahre, 144 VTE, 17 ATE) erhöht in dieser Untersuchung nicht nur das Risiko venöser Ereignisse (RR 1,74; 95% CI 1,42-2,14), sondern bei Frauen, die erstmals ein kombiniertes hormonelles Kontrazeptivum verwenden, steigt zudem die Gefährdung durch arterielle Thromboembolien (RR 2,01; 95% CI 1,06-3,81). Nach Subgruppenanalysen betrifft dies allerdings nur die Altersgruppe der 35- bis 55-jährigen Frauen. In weiteren Analysen wird Drospirenon nur mit Levonorgestrel plus 30 µg Ethinylestradiol verglichen. Die Ergebnisse entsprechen im Wesentlichen dem Vergleich mit der Gesamtgruppe, erreichen aber wegen der kleineren Population seltener statistische Signifikanz.11

*** Die vier gewählten Präparate enthalten 20 µg bis 35 µg EE sowie Levonorgestrel, Norethisteron (in EVE 20 u.a.) oder Norgestimat (in CILEST u.a.).

Es bleibt zu klären, warum die beiden vom Hersteller gesponserten Postmarketingstudien nicht in der Lage waren, die erhöhte Gefährdung zu erkennen. Im Vergleich zu den jetzt publizierten Untersuchungen waren sie allerdings mit knapp 29.0001 bzw. 14.0002 Frauenjahren unter Drospirenoneinnahme und darunter 261 bzw. 182 VTE deutlich kleiner. In beiden ist zudem die Datenbasis, auf der die Rekrutierung der Kohorten beruht, weniger klar definiert als in den drei aktuellen Studien. In INGENIX geht nur ein Fünftel der ursprünglich gebildeten Vergleichskohorte, Frauen, die nicht näher beschriebene "andere" orale Kontrazeptiva einnehmen, in die Analyse ein.2

∎  Die Datenlage für Drospirenon-haltige Kontrazeptiva (YASMIN u.a.) spitzt sich zu: Nach drei weiteren aktuellen Untersuchungen ist das Risiko venöser Thromboembolien mindestens so hoch wie unter Pillen der dritten Generation, z.B. mit Desogestrel (MARVELON u.a.), möglicherweise sogar noch höher.

∎  Erstmals wird auch eine erhöhte Gefährdung durch arterielle Thromboembolien belegt.

∎  Orales Kontrazeptivum der Wahl ist eine niedrig dosierte Levonorgestrel-haltige Pille (z.B. LEIOS u.a.).

1 DINGER, J.C. et al.: Contraception 2007; 75: 344-54
2 SEEGER, J.D. et al.: Obstet. Gynecol. 2007; 110: 587-93
3 LIDEGAARD, Ø. et al.: BMJ 2009; 339: b2890 (8 Seiten)
4 van HYLCKAMA VLIEG, A. et al.: BMJ 2009; 339: b2921 (8 Seiten)
5 PARKIN, L. et al.: BMJ 2011; 342: d2139 (7 Seiten)
6 JICK, S.S. et al.: BMJ 2011; 342: d2151 (8 Seiten)
7 Bayer: Fachinformation YASMIN, Stand April 2010
8 Bayer: Fachinformation YASMIN, Stand Mai 2011
9 LIDEGAARD, Ø. et al.: BMJ 2011; 343: d6423 (15 Seiten)
10 GRONICH, N. et al.: CMAJ 2011; online publ. am 7. Nov. 2011 (7 Seiten)
11 FDA: Combined Hormonal Contraceptives and the Risk of Cardiovascular Disease Endpoints; final report; online publ. am 27. Okt. 2011
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 2. Dezember 2011

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