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Nebenwirkungen

THROMBOEMBOLIERISIKO UNTER NEUEREN HORMONELLEN KONTRAZEPTIVA
...Vaginalring NUVARING und Pflaster EVRA

Im Dezember 2011 berichteten wir über drei aktuelle Studien zum Risiko venöser Thromboembolien (VTE) unter Drospirenon-haltigen Kontrazeptiva (YASMIN u.a.; a-t 2011; 42: 109). In einer der Untersuchungen, einer unter Mitwirkung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA durchgeführten Kohortenstudie,1 wird aus den Daten von vier großen US-amerikanischen Krankenversicherungen zudem das VTE-Risiko des intravaginalen Rings NUVARING* (a-t 2003; 34: 17-8) und des Hormonpflasters EVRA (a-t 2003; 34: 75-6) errechnet und mit dem einer Gruppe in den USA gebräuchlicher oraler Kontrazeptiva verglichen. Die Vergleichspräparate enthalten 20 µg bis 30 µg Ethinylestradiol (EE) sowie Levonorgestrel (LEIOS u.a.), Norethisteron (EVE 20 u.a.) oder Norgestimat (CILEST u.a.). Die Studie erfasst knapp 24.000 Frauenjahre mit Anwendung des Vaginalrings und darunter 25 VTE. Gegenüber den Vergleichskontrazeptiva (617.265 Frauenjahre, 389 VTE) steigert der Ring das Risiko einer venösen Thromboembolie signifikant (Relatives Risiko [RR] 1,56; 95% Vertrauensbereich [CI] 1,02-2,37).1 Damit liegen erstmals Daten zum VTE-Risiko des hierzulande seit fast neun Jahren angebotenen Produkts vor. Da der Ring als Gestagen Etonogestrel enthält, aktiver Metabolit von Desogestrel (in MARVELON u.a.), das in Kontrazeptiva der dritten Generation bekanntermaßen das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöht, kommt das Ergebnis allerdings nicht unerwartet.

Auch das Hormonpflaster EVRA (67.865 Frauenjahre, 67 VTE) steigert demnach das VTE-Risiko (RR 1,55; 95% CI 1,17-2,07).1 Das transdermale Kontrazeptivum enthält als Gestagen Norelgestromin, den aktiven Metaboliten von Norgestimat, der in vielen metabolischen und koagulatorischen Eigenschaften den Drittgenerationgestagenen Desogestrel und Gestoden (in FEMOVAN u.a.) gleicht.2 Bislang lagen zu dem Pflaster ausschließlich Daten aus Postmarketingstudien vor, die vom US-amerikanischen Mutterkonzern Johnson & Johnson gesponsert wurden. Diese kommen zu uneinheitlichen Ergebnissen: Im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva mit der Muttersubstanz Norgestimat, dessen Thrombogenität allerdings ebenfalls unklar ist,** erhöht es das VTE-Risiko in einer von zwei jeweils mehrfach aktualisierten Fallkontrollstudien3,4 signifikant (Odds Ratio [OR] 2,0; 95% CI 1,2-3,33). Gegenüber Zweitgenerationspillen mit Levonorgestrel wird in einer von zwei gemeinsam publizierten Untersuchungen eine tendenziell erhöhte Gefährdung errechnet (OR 2,0; 95% CI 0,9-4,1; p = 0,07).5,6 Nach einer nur im Internet veröffentlichten erweiterten Auswertung dieser Fallkontrollstudie wird der Unterschied signifikant, wenn Anwenderinnen mit bekannten Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie in die Analyse einbezogen werden (OR 1,9; 95% CI 1,1-3,3).6 Das Ergebnis der aktuellen Untersuchung stützt nach Einschätzung der FDA den Verdacht auf ein gesteigertes VTE-Risiko unter dem Hormonpflaster.1

Alle derzeit bekannten Daten betreffen das US-amerikanische Pflaster, das 0,75 mg EE enthält. Das europäische Produkt enthält 20% weniger Östrogen, ist aber mit dem höher dosierten Pflaster bioäquivalent.10*** Die Sicherheitsbedenken sind daher unseres Erachtens auf das hierzulande angebotene Pflaster übertragbar.

Anlässlich der Debatte um das Thromboembolierisiko Drospirenon-haltiger Kontrazeptiva fordern Mitarbeiter des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in dem gemeinsam von BfArM und Paul-Ehrlich-Institut herausgegebenen Bulletin zur Arzneimittelsicherheit, insbesondere bei Erstanwenderinnen und jungen Frauen (unter 30 Jahren) kombinierte orale Kontrazeptiva mit bekannt niedrigem VTE-Risiko zu bevorzugen.12 Faktisch bedeutet dies Reservestatus nicht nur für Drittgenerationspillen mit Desogestrel, Drospirenon oder Gestoden, den Vaginalring und das Hormonpflaster EVRA, sondern auch für alle kombinierten hormonellen Kontrazeptiva, deren Thrombogenität nicht bekannt ist. Nach einer Zusammenstellung des BfArM gibt es derzeit in fünf europäischen Ländern offizielle Empfehlungen, beispielsweise in Form von Leitlinien, für eine Zweitgenerationspille z.B. mit Levonorgestrel als kombiniertes orales Kontrazeptivum der ersten Wahl.12

∎  Das Hormonpflaster EVRA und der intravaginale Ring NUVARING erhöhen nach einer aktuellen epidemiologischen Studie das Risiko venöser Thromboembolien gegenüber anderen in den USA gebräuchlichen oralen Kontrazeptiva beispielsweise mit Levonorgestrel (LEIOS u.a.).

∎  Für das Pflaster stützen diese Daten Hinweise aus früheren Studien. Zum Vaginalring gab es bislang keine entsprechenden Daten.

∎  Für keines der beiden Kontrazeptiva sind Vorteile belegt. Mittel der Wahl ist daher ein niedrig dosiertes orales Kontrazeptivum mit einem Gestagen der zweiten Generation wie Levonorgestrel.

1 FDA: Combined Hormonal Contraceptives (CHCs) and the Risk of Cardiovascular Disease Endpoints; final report; online publ. am 27. Okt. 2011 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf
2 FDA: Medical Review ORTHO EVRA, Stand 2001; zu finden unter http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2001/021-180_Ortho.cfm
3 DORE, D.D. et al.: Contraception 2010; 81: 408-13
4 JICK, S.S. et al.: Contraception 2010; 81: 452-3
5 JICK, S.S. et al.: Contraception 2010; 81: 16-21
6 Johnson & Johnson: Studienzusammenfassung, undatiert; zu finden unter http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00511784
7 Janssen-Cilag: Fachinformation CILEST, Stand Nov. 2010
8 Janssen-Cilag: Fachinformation PRAMINO, Stand Mai 2010
9 LIDEGAARD, Ø. et al.: BMJ 2011; 343: d6423 (15 Seiten)
10 Prescrire Int. 2007; 16: 107
11 EMA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) EVRA, Stand Sept. 2010 http://www.ema.europa.eu/ ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines /000410/human_med_000775.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
12 PANTKE, E. et al.: Bulletin zur Arzneimittelsicherheit 2011; Nr. 4: 3-7, zu finden unter http://www.bfarm.de

* Neuerdings zu fast identischen Preisen auch als CIRCLET von Varipharm, einer Tochterfirma des NUVARING-Anbieters MSD, erhältlich.
** Drittgenerationsgestagen, dessen Risiko venöser Thromboembolien laut Fachinformation „nicht bekannt” ist.7,8 In einer großen dänischen Kohortenstudie lässt sich keine erhöhte Gefährdung im Vergleich zu Levonorgestrel-haltigen Pillen nachweisen (Rate Ratio 1,18; 95% CI 0,86-1,62).9
*** Auch in Europa wurde ursprünglich ein Pflaster mit 0,75 mg EE im Depot zugelassen, mit dem die entscheidenden klinischen Studien durchgeführt wurden, die auch der US-amerikanischen Zulassung zugrunde liegen. Noch vor der Markteinführung wechselte jedoch die Produktionsstätte. Um Bioäquivalenz zu erzielen, musste der Östrogengehalt des neuen Pflasters auf 0,6 mg EE gesenkt werden.10 Für beide Zubereitungen wurde die für die Risikobewertung relevante Wirkstofffreigabe mit 20 µg EE pro 24 Stunden angegeben (a-t 2005; 36: 114), basierend auf den gemessenen Serumkonzentrationen. Seit 2009 führt die Fachinformation stattdessen jedoch an, dass täglich 34 µg EE abgegeben werden. Dabei handelt es sich um die vom Pflaster auf die Haut freigesetzte Menge Östrogen. Qualitative und quantitative Zusammensetzung des Pflasters haben sich nicht geändert.11

© 2012 arznei-telegramm, publiziert am 13. Januar 2012

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