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Im Blickpunkt

TICAGRELOR (BRILIQUE) BEI AKUTEM KORONARSYNDROM
... Nutzenbewertung und Preisverhandlung abgeschlossen, Folgerungen für die Praxis

Am 13. Juni 2012 haben der GKV-Spitzenverband und AstraZeneca das mit Spannung erwartete Ergebnis ihrer Preisvereinbarung für den Thrombozytenaggregationshemmer Ticagrelor (BRILIQUE) bekannt gegeben. Es ist der erste Erstattungspreis, der im Rahmen der im Januar 2011 mit dem AMNOG** eingeführten frühen Nutzenbewertung ausgehandelt wurde (vgl. a-t 2010; 41: 101-3). Allerdings ist die gemeinsame Presseerklärung von Hersteller und GKV-Spitzenverband1 so missverständlich abgefasst, dass mehr oder weniger in der gesamten Berichterstattung zum Thema falsch niedrige Angaben zu dem von den Kassen tatsächlich gezahlten Preis für Ticagrelor zirkulieren: Auf den Herstellerabgabepreis von 2,48 € pro Tag (für 180 mg täglich) gewährt der Anbieter 0,48 € (19,4%) Rabatt.1 Bei den daraus resultierenden Therapiekosten von 2 € pro Tag bzw. 730 € pro Jahr, die überall in der Presse zitiert werden, handelt es sich um den rabattierten Herstellerabgabepreis ohne Aufschläge für Großhandel und Apotheken und ohne Mehrwertsteuer. Faktisch werden die Kassen nach unseren Berechnungen jetzt für Ticagrelor pro Patient pro Tag 2,82 € und für eine Behandlung über ein Jahr 1.031 €*** bezahlen. Die Vereinbarung gilt rückwirkend zum 1. Januar 2012 für drei Jahre. Da der ausgehandelte Rabatt bei Ticagrelor den erhöhten Zwangsrabatt von 16% ersetzt, der derzeit und noch voraussichtlich bis Ende 2013 bei allen patentgeschützten Arzneimitteln gewährt werden muss, sparen die Kassen zudem in den ersten beiden Jahren bezogen auf den Herstellerabgabepreis tatsächlich nur 3,4%. Falls wie vorgesehen ab 2014 wieder der "übliche" Herstellerabschlag von 6% gilt, fällt die Differenz für die Kassen im dritten Jahr mit 13,4% etwas üppiger aus.

Ticagrelor ist als Zusatz zu Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom zugelassen, also bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Herzinfarkt ohne (NSTEMI) oder mit ST-Streckenhebung (STEMI). In der Zulassungsstudie PLATO****2 senkt es gegenüber Clopidogrel (PLAVIX, Generika) den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkten und Insulten nach einem Jahr um 1,9% (9,8% versus 11,7%, NNT = 53, a-t 2011; 42: 1-3). Um eines dieser Ereignisse zu verhindern, müssen demnach 53 Patienten ein Jahr lang mit Ticagrelor statt mit Clopidogrel behandelt werden. Bei Jahrestherapiekosten von 1.031 € für Ticagrelor (180 mg/Tag) und 127 € für ein preisgünstiges Clopidogrel-Generikum wie CLOPIDOGREL-1A PHARMA (75 mg/Tag) sind für ein verhindertes Ereignis also knapp 48.000 € aufzuwenden. Ticagrelor mindert auch die Gesamtsterblichkeit dieser Patienten signifikant und relevant um 1,4% pro Jahr (NNT = 71). Ein Hinweis darauf, dass die Ergebnisse bei Patienten mit instabiler Angina, NSTEMI oder STEMI differieren, ergibt sich aus der Studie nicht.2

Obwohl demnach laut PLATO-Studie alle Patienten mit akutem Koronarsyndrom von Ticagrelor profitieren, hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) in seiner Nutzenbewertung einen Zusatznutzen aus formalen Gründen nur teilweise anerkannt. Ein beträchtlicher Zusatznutzen gilt demnach bei Patienten mit instabiler Angina pectoris und NSTEMI als belegt, unabhängig davon, ob das akute Ereignis rein medikamentös oder invasiv behandelt wird.3 In diesen Indikationen soll der Thrombozytenaggregationshemmer laut Pressemitteilung von GKV-Spitzenverband und Hersteller künftig auch als Praxisbesonderheit gelten.1 Anders ist es beim STEMI: Da die "zweckmäßige Vergleichstherapie" für die frühe Nutzenbewertung "grundsätzlich" in der untersuchten Indikation zugelassen sein muss, Clopidogrel zur dualen Plättchenhemmung bei STEMI aber nur sehr eingeschränkt zugelassen ist,4 wurden hier für die Bewertung von Ticagrelor abweichend von der PLATO-Studie zum Teil andere Vergleichspartner herangezogen: Bei Patienten mit STEMI, die eine perkutane Koronarintervention (PCI) erhalten, basiert die Bewertung auf einem indirekten Vergleich mit dem in der Indikation zugelassenen Prasugrel (EFIENT5). Im Gegensatz zum Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), das hier gar keinen Zusatznutzen von Ticagrelor gesehen hatte (vgl. a-t 2011; 42: 87-8),6 erkennt der G-BA Anhaltspunkte für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen bei Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke oder Schlaganfall in der Vorgeschichte an,3 - bei denen Prasugrel laut Fachinformation kontraindiziert ist5 - sowie bei Patienten ab 75 Jahren, die "nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung nicht für eine Therapie mit Prasugrel infrage kommen"3 - und für die Prasugrel laut Fachinformation "im Allgemeinen … nicht empfohlen" wird.5 Nur für diese beiden Patientengruppen mit STEMI und PCI-Behandlung soll Ticagrelor ebenfalls als Praxisbesonderheit gelten. Bei den übrigen mit PCI behandelten STEMI-Patienten sowie bei STEMI, der mit Bypass oder rein medikamentös behandelt wird, wird hingegen kein Zusatznutzen von Ticagrelor anerkannt.3

Nach Schätzungen wären es insgesamt rund 80% der Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen Ticagrelor laut G-BA einen Zusatznutzen hat und demgemäß als Praxisbesonderheit gelten soll.1 Uns scheint Ticagrelor allerdings auch bei den übrigen Patienten die bessere Wahl zu sein:

∎   In der Gruppe der mit PCI behandelten STEMI-Patienten wurde mit Prasugrel als zweckmäßige Vergleichstherapie für Ticagrelor ein Mittel gewählt, dessen Nutzen selbst wiederum nach den Kriterien des AMNOG hier gar nicht hätte belegt werden können. Prasugrel ist beim akuten Koronarsyndrom, und somit auch beim mit PCI behandelten STEMI, ebenfalls ausschließlich auf der Basis eines Vergleichs mit Clopidogrel zugelassen (TRITON*****-Studie7).****** Aus dem indirekten Vergleich des IQWiG zwischen Ticagrelor und Prasugrel ergeben sich zwar Anhaltspunkte dafür, dass die beiden Plättchenhemmer in dieser Indikation ähnlich abschneiden. Das Blutungsrisiko konnte dabei allerdings mangels adäquater Daten nicht verglichen werden. Die Aussagekraft eines indirekten Vergleichs von Studiensubgruppen ist zudem begrenzt. Zumindest ergibt sich auch keinerlei Hinweis auf einen Vorteil von Prasugrel, das mit Jahreskosten von 914 € nur wenig günstiger ist als Ticagrelor. Die Gesamtschau der Daten spricht vielmehr derzeit für Ticagrelor: Während Ticagrelor in PLATO neben der Herzinfarktrate auch die Sterblichkeit vermindert, ohne dass schwere oder tödliche Blutungen zunehmen,2 ergibt sich für Prasugrel in TRITON lediglich eine Senkung der Herzinfarktrate, wobei Blutungen aller Schweregrade ansteigen.7 Ungeklärt ist zudem die Zunahme neuer Malignome unter Prasugrel (a-t 2009; 40: 34-6). In der aktuellen Leitlinie des American College of Chest Physician's (ACCP), eine der renommiertesten Leitlinien zur antithrombotischen Therapie, wird bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit PCI behandelt werden, unabhängig davon, ob eine instabile Angina pectoris, ein NSTEMI oder ein STEMI vorliegt, für die duale Plättchenhemmung ausdrücklich Ticagrelor der Vorzug gegenüber Clopidogrel gegeben, wenn unter den drei Plättchenhemmern gewählt werden soll.11

∎   Bei STEMI-Patienten, die mit Bypass behandelt werden, wurde als Vergleich die Monotherapie mit ASS herangezogen und Ticagrelor mangels Daten kein Zusatznutzen eingeräumt. Der vom G-BA geforderte Vergleich mit ASS allein erscheint begründet, da ein Nutzen der dualen Plättchenhemmung mit Clopidogrel plus ASS nach Bypass unzureichend belegt ist. Dabei ist die Datenlage allerdings auch für Bypassoperationen im Rahmen von instabiler Angina pectoris und NSTEMI mit Unsicherheiten behaftet.12,14 Leitlinienempfehlungen sind widersprüchlich: Während die europäische kardiologische Gesellschaft auch bei STEMI unabhängig von der Begleittherapie die duale Plättchenhemmung empfiehlt,13 soll die Sekundärprophylaxe nach einer Ende letzten Jahres publizierten Leitlinie der American Heart Association zum koronaren Bypass postoperativ generell mit ASS allein durchgeführt werden.14 Gemäß der oben erwähnten ACCP-Leitlinie wiederum ist bei allen Patienten mit akutem Koronarsyndrom einschließlich derjenigen mit Bypass eine duale der einfachen Plättchenhemmung vorzuziehen. Auch hier wird dabei Ticagrelor gegenüber Clopidogrel der Vorzug gegeben.11 Laut Subgruppenanalyse aller mit Bypass behandelten Patienten der PLATO-Studie - also instabile Angina, NSTEMI und STEMI zusammengenommen - bringt Ticagrelor hier die größte Reduktion der Mortalität von absolut 5% pro Jahr im Vergleich zu Clopidogrel.15 Aufgrund ihres nachträglichen Charakters ist diese Analyse sicher mit Vorsicht zu interpretieren. Insgesamt sprechen die Daten unseres Erachtens jedoch dafür, bei allen Patienten mit Bypass im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms postoperativ eine duale Plättchenhemmung durchzuführen und dabei Ticagrelor den Vorzug vor Clopidogrel zu geben.

∎   Bei Patienten mit STEMI, die rein medikamentös behandelt werden, ist der Vergleichspartner wie in der PLATO-Studie Clopidogrel. In dieser sehr kleinen Subgruppe lässt sich isoliert für Ticagrelor kein Nutzen nachweisen.3 Dies ist bei kleinen Subgruppenanalysen aber auch nicht unbedingt zu erwarten. Aus unserer Sicht erscheint es unzureichend begründet, dass das Ergebnis der Gesamtgruppe in PLATO nicht auch für die medikamentös behandelten STEMI-Patienten gelten soll.

Dass der GKV-Spitzenverband Ticagrelor als Praxisbesonderheit definiert, die üblicherweise auf regionaler Ebene zwischen Krankenkassen und kassenärztlichen Vereinigungen ausgehandelt wird, ist ungewöhnlich. Die Beschränkung im Wesentlichen auf die Anwendung bei Patienten mit instabiler Angina oder NSTEMI führt allerdings zur Benachteiligung von Ärzten, die mit aus unserer Sicht nachvollziehbaren Gründen Ticagrelor auch bei STEMI verordnen. In der größten Gruppe der STEMI-Patienten, denen mit PCI-Behandlung, wäre zudem ein Ausweichen auf die "zweckmäßige Vergleichstherapie" - Prasugrel - kaum wirtschaftlicher und wie oben dargestellt nicht besser, sondern wahrscheinlich schlechter. Da die jeweiligen Anwendungsgebiete bei der Richtgrößenprüfung in der Praxis ohnehin kaum überprüfbar sind, erscheint es uns sinnvoll, hier den Ärzten auch formal Sicherheit zu verschaffen, indem Ticagrelor in regionalen Vereinbarungen auch nach STEMI eine Praxisbesonderheit zuerkannt wird.

Ticagrelor wird Clopidogrel beim akuten Koronarsyndrom nicht einfach ersetzen. Es hat ein von den Thienopyridinen abweichendes Störwirkungsprofil, bei dem Bradykardie, Kreatinin- und Harnsäureanstieg sowie vor allem Dyspnoe im Vordergrund stehen, die nicht von allen Patienten toleriert werden. Knapp 1% der PLATO-Patienten beispielsweise haben Ticagrelor wegen Dyspnoe abgesetzt (Clopidogrel 0,1%). Auch insgesamt sind störwirkungsbedingte Therapieabbrüche unter Ticagrelor häufiger. Wenn Ticagrelor nicht vertragen wird, ist Clopidogrel Reservemittel. Eine Indikation für Prasugrel sehen wir nicht.

∎  Der Erstattungspreis für den Thrombozytenaggregationshemmer Ticagrelor (BRILIQUE), der im Rahmen der frühen Nutzenbewertung nach dem AMNOG ausgehandelt wurde, beträgt rund 1.000 € pro Patient und Jahr.

∎  Ticagrelor mindert im Vergleich zu Clopidogrel (PLAVIX, Generika) jeweils als Zusatz zu Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom in der vorgesehenen Behandlungszeit von einem Jahr einen Kombinationsendpunkt aus Herzinfarkt, Insult und kardiovaskulär bedingtem Tod mit einer Number needed to treat (NNT) von 53. Es senkt außerdem die Gesamtsterblichkeit der Patienten signifikant und relevant (NNT = 71/Jahr).

∎  Die Mehrkosten von 48.000 €, die für ein verhindertes Ereignis bei Gebrauch von Ticagrelor statt Clopidogrel aufzuwenden sind, sind zwar hoch, liegen aber in einem Bereich, der bei anderen kardiovaskulären Interventionen auch über einen längeren Zeitraum akzeptiert wird.

∎  Als Folge der rechtlichen Vorgaben für die frühe Nutzenbewertung erkennt der Gemeinsame Bundesausschuss einen Zusatznutzen von Ticagrelor nur teilweise an, im Wesentlichen bei instabiler Angina pectoris und Infarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI).

∎  In der Gesamtschau der vorliegenden Daten scheint uns Ticagrelor auch bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) in der Regel die bessere Wahl für die duale Plättchenhemmung zu sein.

  (R =randomisierte Studie)
1 GKV-Spitzenverband, AstraZeneca GmbH: Pressemeldung vom 13. Juni 2012
R  2 WALLENTIN, L. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1045-57
3 G-BA: Zusammenfassende Dokumentation über die Nutzenbewertung von Ticagrelor vom 15. Dez. 2011;
http://www.g-ba.de/downloads/40-268-1826/2011-12-15_AM-RL-XII_Ticagrelor_ZD.pdf
4 Sanofi-Aventis: Fachinformation PLAVIX, Stand Mai 2011
5 Lilly/Daiichi Sankyo: Fachinformation EFIENT, Stand Okt. 2011
6 IQWiG: Ticagrelor-Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V vom 29. Sept. 2011;
https://www.iqwig.de/download/A11-02_Ticagrelor_Nutzenbewertung_%C2%A735a_SGB_V_.pdf
R  7 WIVIOTT, S.D. et al.: N. Engl. J. Med. 2007; 357: 2001-15
8 IQWiG: Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom, Abschlussbericht, Version 1.0 vom 11. Juli 2011;
https://www.iqwig.de/download/A09-02_Abschlussbericht_Prasugrel_bei_akutem_Koronarsyndrom.pdf
9 G-BA: Therapiehinweis zu Prasugrel vom 17. Juni 2010;
http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1149/2010-06-17_AM-RL4_Prasugrel_BAnz.pdf?
10 G-BA: Schreiben vom 21. Juni 2012
11 VANDVIK, P.O. et al.: Chest 2012; 141 (Suppl.). e637S-e668S
12 DE LEON, N., JACKEVICIUS, C.A.: Ann. Pharmacother. 2012; 46: 678-87
13 VAN DE WERF, F. et al.: Eur. Heart J. 2008; 29: 2909-45
14 HILLIS, L.D. et al.: Circulation 2011; 124: e652-735
15 HELD, C. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 57: 672-84

* Vorversion "Erstattungspreis" am 2. Juli 2012 als blitz-a-t veröffentlicht.
** AMNOG = Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz
*** Während wir üblicherweise die Apothekenverkaufspreise angeben, handelt es sich bei allen in diesem Text genannten Beträgen um die Summen, die die Krankenkassen tatsächlich bezahlen (Apothekenverkaufspreise abzüglich Apotheken- und Herstellerabschläge). Wie der endgültige Erstattungspreis für Ticagrelor berechnet wird, steht bei Redaktionsschluss noch nicht fest. Wir gehen davon aus, dass der Rabatt wie der Zwangsrabatt "durchgereicht", also vom Apothekenverkaufspreis abgezogen werden wird und haben die Berechnung so vorgenommen.
**** PLATO = Platelet Inhibition And Patient Outcome
***** TRITON = Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel
****** Das IQWiG kommt in seiner "herkömmlichen" Nutzenbewertung von Prasugrel zu dem Schluss, dass dessen Nutzen beim STEMI, der mit PCI behandelt wird, wegen der nicht zugelassenen Vergleichstherapie gar nicht bewertet werden kann.8 Der G-BA wiederum geht in seinem schon früher abgefassten Therapiehinweis zu Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom9 auf den Umstand, dass das Mittel in dieser Situation mit einer nicht zugelassenen Therapie verglichen wurde, überhaupt nicht ein und akzeptiert ihn offenbar. Eine entsprechende Änderung aufgrund der Bewertung des IQWiG ist nicht geplant.10 Schließlich stuft der G-BA Prasugrel in seinem Therapiehinweis auch bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg als in der Regel unzweckmäßig und unwirtschaftlich ein, da in dieser Subgruppe ein erhöhtes Blutungsrisiko einschließlich letaler Blutungen besteht und kein vorteilhafter klinischer Effekt festgestellt wird.9 Dennoch wird bei diesen Patienten kein Zusatznutzen von Ticagrelor anerkannt.

© 2012 arznei-telegramm, publiziert am 6. Juli 2012

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