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VEMURAFENIB (ZELBORAF) BEI FORTGESCHRITTENEM MALIGNEN MELANOM

Das metastasierte Melanom hat eine schlechte Prognose. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 10%. Mit dem mehrere Kinasen hemmenden1 Vemurafenib (ZELBORAF) ist nach dem immunologisch wirkenden monoklonalen Antikörper Ipilimumab (YERVOY; a-t 2011; 42: 68) innerhalb weniger Monate ein weiteres Mittel zur Behandlung Erwachsener mit nichtresezierbarem oder metastasiertem malignen Melanom zugelassen worden. Das vom Anbieter Roche als „Durchbruch”2 bezeichnete Vemurafenib darf – im Gegensatz zu Ipilimumab – auch bei nicht vorbehandelten Patienten verwendet werden. Vor Therapiebeginn muss mit einem validierten Test am Tumorgewebe eine Mutation im BRAF*-Gen nachgewiesen werden.3

EIGENSCHAFTEN: 40% bis 60% der Melanome weisen BRAF-Mutationen auf, etwa 90% davon führen zum Austausch von Valin gegen Glutamat an Aminosäureposition 600 (BRAF-V600E). Es wird angenommen, dass Mutationen im Kodon 600 zu einer dauerhaft aktivierten BRAF-Kinase führen, die Zellen unkontrolliert wachsen lässt. Vemurafenib hemmt unter anderem BRAF-Kinasen mit derartigen Mutationen.1

WIRKSAMKEIT: In die zulassungsrelevante unverblindete randomisierte Phase-III-Studie4 werden 675 im Median 54 Jahre alte nicht vorbehandelte Patienten in gutem Allgemeinzustand mit nicht resezierbarem (4%) oder metastasiertem malignen Melanom und positivem Test auf BRAF-V600E eingeschlossen.1 Die Patienten nehmen bis zur Tumorprogression oder inakzeptablen Toxizität entweder zweimal täglich 960 mg Vemurafenib ein oder erhalten als Standardtherapie Dacarbazin (DETIMEDAC u.a.; 1.000 mg/m² Körperoberfläche intravenös alle drei Wochen),5 für das keine Verlängerung des Überlebens belegt ist.6 In einer geplanten Zwischenauswertung nach medianer Nachbeobachtung von weniger als vier Monaten zeigt sich unter Vemurafenib ein Überlebensvorteil,4 der trotz nachfolgend erlaubtem Cross-over in einer zweiten Auswertung neun Monate später bestätigt wird. Das Gesamtüberleben wird im Median von 9,9 auf 13,2 Monate verlängert (Hazard Ratio 0,67**; 95% Konfidenzintervall 0,54-0,84).5

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Der Überlebensvorteil unter Vemurafenib gegenüber Dacarbazin wird mit einer erheblichen Zunahme schwerer unerwünschter Ereignisse erkauft (59% versus 33%),1 deren Häufigkeit aufgrund der kurzen Nachbeobachtung möglicherweise unterschätzt wird. Plattenepithelkarzinome der Haut oder Keratoakanthome*** treten bei 24% der Behandelten auf (Dacarbazin: unter 1%)1 und erfordern regelmäßiges Überwachen sowie operatives Entfernen jeder verdächtigen Hautläsion. Auch neue primäre Melanome werden unter Vemurafenib beobachtet. Sehr häufig kommt es zu Hautausschlägen (60% vs. 4%), Lichtempfindlichkeit (37% vs. 4%) einschließlich Sonnenbrand (9% vs. 0%), weshalb Sonnenschutz erforderlich ist,5 Haarausfall (45% vs. 2%), Gelenk- und Muskelschmerzen (54% vs. 3% bzw. 13% vs. 1%) sowie QT-Intervall-Verlängerung (11% vs. 0%).1 Anaphylaxie, STEVENS-JOHNSON-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse kommen vor. Berichte über Uveitis, Iritis und Retinavenenverschluss machen eine regelmäßige augenärztliche Überwachung erforderlich. Abhängig vom Schweregrad der Schadwirkungen muss die Dosis verringert oder das Mittel abgesetzt werden.3 7% brechen die Therapie mit Vemurafenib wegen unerwünschter Ereignisse ab (Dacarbazin: 4%).1

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) sieht keine Belege, sondern lediglich Hinweise für einen erheblichen Nutzen. Wegen des erheblichen Schadenpotenzials stuft es den Zusatznutzen von Vemurafenib von „erheblich” auf „beträchtlich” herab.7 Langzeitdaten zu Nutzen und Sicherheit fehlen.5

KOSTEN: Mit 12.378 € monatlich für zweimal täglich 960 mg ist Vemurafenib (ZELBORAF) extrem teuer.

∎  Der Multikinasehemmer Vemurafenib (ZELBORAF) verlängert bei nicht vorbehandelten Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem malignen Melanom und BRAF-V600E-Mutation das mediane Überleben von etwa 10 auf 13 Monate. Für diese Patienten ist es derzeit Mittel der Wahl.

∎  Mit sehr häufigen Schadwirkungen, darunter Gelenkschmerzen und Plattenepithelkarzinome der Haut bzw. Keratoakanthome, sowie mit schweren Hautausschlägen ist zu rechnen. Patienten müssen hierüber informiert werden.

  (R =randomisierte Studie)
1 FDA: Medical Review Vemurafenib vom 19. Juli 2011; https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202429Orig1s000MedR.pdf
2 Roche AG: Pressemitteilung zu Vemurafenib, 23. Febr. 2012
3 Roche: Fachinformation ZELBORAF, Stand Febr. 2012
R  4 CHAPMAN, P.B. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 364: 2507-16
5 EMA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) ZELBORAF, Stand 19. März 2012; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002409/WC500124400.pdf
6 CROSBY, T. et al.: Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand 21. Febr. 2000
7 IQWiG: Vemurafenib – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGBV; 13. Juni 2012; https://www.iqwig.de/download/A12-08_Vemurafenib_Nutzenbewertung_35a_SGB_V.pdf

* BRAF gehört neben ARAF und CRAF zu den Isoformen der Proteinfamilie der RAF (rapidly accelerated fibrosarcoma)-Kinasen, deren Gene mit retroviralen Onkogenen verwandt sind.
** Der Nutzen wird durch Cross-over (24%) möglicherweise unterschätzt.
*** Keratoakanthome: dem Plattenepithelkarzinom ähnliche Tumoren, die sich spontan zurückbilden können.

© 2012 arznei-telegramm, publiziert am 17. August 2012

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