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Im Blickpunkt

PERIOPERATIVES MANAGEMENT BEI ORALER ANTIKOAGULATION

Soll bei Patienten unter oraler Antikoagulation ein operativer Eingriff erfolgen, muss zwischen dem Thromboembolierisiko bei Absetzen und dem Blutungsrisiko bei Weiterführung einer Antikoagulation abgewogen werden. Seit unserer letzten Darstellung zum perioperativen Management einer Antikoagulation (a-t 2004; 35: 94-6) hat sich der Kenntnisstand erweitert. Aktuell haben zudem zwei Publikationen für Aufsehen gesorgt, die einerseits auf die Gefahren einer Unterbrechung einer Cumarintherapie hinweisen,1 andererseits die bisherigen Empfehlungen zum Bridging mit Heparinen im Rahmen chirurgischer Eingriffe in Frage stellen.2

Aktuelle Publikationen

Nach Daten des nationalen dänischen Registers aus den Jahren 1997 bis 2008 unterbrechen 72% der knapp 49.000 Patienten, die wegen Vorhofflimmerns antikoaguliert sind, während einer Beobachtungszeit von 3,5 Jahren ihre Cumarintherapie vorübergehend für mehrere Wochen oder beenden sie ganz. 49% aller Todesfälle oder stationären Aufnahmen wegen Thromboembolien bei diesen Patienten treten während der Unterbrechung auf. Im Vergleich zu den Therapiephasen steigt das Risiko auf das 2,5- bis 3-Fache, eine besondere Häufung findet sich in den ersten 90 Tagen nach Unterbrechung oder Beendigung der Cumarintherapie.1

Eine systematische Übersicht von Kohortenstudien der Jahre 2000 bis 2010 ermittelt für Patienten, die wegen Vorhofflimmerns (44%), Klappenersatz (24%), venöser Thrombosen (22%) oder anderer Gründe längerfristig Cumarine einnehmen und wegen chirurgischer oder invasiver Eingriffe ein Bridging mit Heparinen erhalten, eine Zunahme der Blutungen auf das 5,4-Fache und schwerer Blutungen auf das 3,6-Fache. Die Thromboembolierate bleibt dagegen unbeeinflusst.2 Basis der Daten sind 13 vergleichende prospektive oder retrospektive Beobachtungsstudien, bei denen Patienten ohne Cumarine oder mit Unterbrechung der Cumarintherapie während der Eingriffe als Kontrolle dienen. Die Ergebnisse sind allerdings kaum verlässlich interpretierbar: Es werden Bridging-Regime mit verschiedenen Strategien und Heparin-Dosierungen gemeinsam ausgewertet, die Eingriffe (Endoskopie bis neurochirurgische Operation) weisen unterschiedlichste Blutungsrisiken auf, das Blutungs- und Thromboembolierisiko der Patienten bleibt unberücksichtigt, und als Kontrolle dienen zum Teil Patienten, die gar keine Langzeitantikoagulation erhalten.3

Nutzen und Schaden eines perioperativen Bridgings mit Heparinen können verlässlich nur durch groß angelegte randomisierte Vergleiche beurteilt werden.4 Die BRIDGE*5- und die PERIOP*-26-Studie prüfen derzeit an mehreren tausend Patienten, die wegen Vorhofflimmerns antikoaguliert sind und ein mäßig hohes Embolierisiko aufweisen, den Effekt eines Bridgings mit Dalteparin (FRAGMIN) gegenüber Plazebo. Ergebnisse sind aber erst in einigen Jahren zu erwarten.7

Tabelle 1: Risiko venöser oder arterieller Thromboembolien bei Unterbrechung der Antikoagulation (Beispiele nach7)

Randomisierte Studien und Metaanalysen

Bisher liegen erst wenige kleine randomisierte Studien zum perioperativen Management von Patienten unter Cumarinen vor, vorwiegend für Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko. Bei 214 Patienten mit größtenteils kardialer Indikation für Cumarine sind Blutungen nach einfachen Zahnextraktionen unter Weiterführung der Therapie (INR im Mittel 2,5) und lokaler Anwendung von Kollagenschwämmen nicht signifikant häufiger als unter Bridging mit fraktionierten Heparinen (7,3% versus 4,8%).8 Auch eine Metaanalyse von fünf randomisierten, methodisch aber eher mäßigen Studien mit zusammen 553 Patienten findet nach einfachen oder komplexeren Zahnextraktionen keine Zunahme relevanter Blutungen, wenn Cumarine unverändert weiter eingenommen werden (INR 1,9 bis 3,4) im Vergleich zu reduzierter Dosis (INR 1,6 bis 2,6).9

Patienten mit hohem Risiko für thromboembolische Komplikationen, etwa wegen mechanischer Herzklappen oder wegen Vorhofflimmerns mit zerebralem Ereignis in der Anamnese, erleiden nach Implantation von Schrittmachern oder Defibrillatoren unter Weiterverwendung der Cumarine (INR im Mittel 2,0) nicht häufiger Blutungen als unter Bridging mit Heparinen (8,0% vs. 7,9%), die intravenös gegeben und nach PTT-Werten gesteuert werden. Thromboembolien treten in keiner Gruppe auf.10 Bei Schrittmacherimplantation löst eine Weiterführung der Cumarintherapie (INR im Mittel 2,2) tendenziell seltener relevante Komplikationen wie Blutungen oder Thromboembolien aus als ein stratifiziertes Vorgehen, das bei Patienten mit hohem Thromboembolierisiko ein Bridging mit Heparinen und bei moderatem Risiko eine Unterbrechung der Antikoagulation ohne Bridging vorsieht.11

Neben diesen randomisierten Studien liegen für Schrittmacherimplantationen drei aktuelle systematische Übersichten überwiegend retrospektiver Kohortenstudien vor. Trotz Unterschieden bei Auswahl und Auswertung der Studien finden alle drei für Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko eine mehrfach höhere Rate relevanter Blutungen, wenn die Cumarintherapie vorübergehend unterbrochen und mit Heparinen überbrückt wird, als wenn die Cumarine mit INR-Werten zwischen 2,0 und 2,6 weitergeführt werden. Thromboembolische Ereignisse sind unter Beibehalten der Cumarintherapie jeweils numerisch seltener.12-14 Eine systematische Übersicht von Beobachtungsstudien nach elektiven Koronarinterventionen errechnet eine relevante Abnahme an Blutungen ohne Zunahme thromboembolischer Komplikationen selbst dann, wenn die Cumarintherapie unverändert weitergeführt wird (INR im Mittel 2 bis 2,5), statt dass sie mit oder ohne Bridging unterbrochen wird.15

Aktuelle Empfehlungen zum Vorgehen

Vor dem Hintergrund der begrenzten Datenlage können Empfehlungen weiterhin nur mit Vorbehalten gegeben werden. Dies drückt sich in Leitlinien durch in der Regel schwache Empfehlungsgrade aus.16 Für das praktische Vorgehen ist zunächst die Bestimmung des Risikos für venöse bzw. arterielle Embolien bei Unterbrechung der Antikoagulation entscheidend. Gewöhnlich werden hier drei Risikokategorien unterschieden (Tabelle 1). Das Risiko periprozeduraler Blutungen wird meist in hoch oder niedrig unterteilt (Tabelle 2). Thromboembolisches und Blutungsrisiko können durch individuelle Faktoren wesentlich modifiziert werden, die Gefahr durch Blutungen vor allem durch Begleitmedikation, Alter und Möglichkeiten der lokalen Blutstillung. Bei der Abwägung der Risiken ist zudem zu bedenken, dass die Konsequenzen arterieller Thromboembolien meist gravierender sind als die venöser Thromboembolien oder schwerer Blutungen, letztere aber häufiger vorkommen als Thromboembolien. Mit Hilfe der Kategorisierungen lässt sich aber für die Praxis eine Handlungsstrategie erstellen.7,16,17

Bei niedrigem Thromboembolierisiko kann die Cumarintherapie im Allgemeinen ohne Bridging vorübergehend unterbrochen werden. Die INR braucht beim Eingriff nicht über 1,5 zu liegen. Hierzu reicht gewöhnlich eine Pause von fünf (Warfarin [COUMADIN]) bzw. sieben (Phenprocoumon [MARCUMAR, Generika]) Tagen bei vorherigen Zielwerten von 2-3, bei höheren entsprechend länger. Nach unkompliziertem Verlauf kann die Cumarintherapie am Tag des Eingriffs mit vorheriger Dosis fortgesetzt werden. Bei Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko muss die Antikoagulation nicht zwingend unterbrochen werden oder es reichen Pausen von zwei bis drei bzw. drei bis vier Tagen*** für INR-Werte um 2 zum Zeitpunkt des Eingriffs. Lokale blutstillende Maßnahmen können gegebenenfalls sinnvoll sein (Tranexamsäure [CYKLOKAPRON**], Fibrinkleber, Kollagenschwämme).7,16

Bei mittlerem Thromboembolierisiko wird jetzt anders als früher21 nicht mehr generell zum Bridging geraten, sondern das Vorgehen in erster Linie von der individuellen Blu- tungsgefährdung abhängig gemacht.16 In der Praxis sind diese Situationen am häufigsten, aber auch am schwierigsten zu entscheiden. Von den Daten der BRIDGE5- und PERIOP-26-Studie werden hierfür wesentliche Entscheidungshilfen erwartet.7 Bei individuell hoher Gefahr durch Blutungen wird eher zu einer Unterbrechung der Antikoagulation ohne Bridging geraten, die INR-Werte sollten beim Eingriff dann unter 1,5 liegen. Bei niedrigem Blutungsrisiko kann dagegen ein Bridging erwogen werden, gegebenenfalls in halbtherapeutischer Dosierung der Heparine (z.B. einmal 1 mg/kg oder zweimal 40 mg Enoxaparin [CLEXANE] pro Tag; Vorgehen dann ähnlich wie bei hohem Thromboembolierisiko, siehe Schema I).7,16


Tabelle 2: Periprozedurales Risiko für schwere Blutungen (Beispiele nach7)

Bei hohem Thromboembolierisiko muss auch während der Eingriffe eine ausreichende Antikoagulation sicher gestellt sein. Bei niedrigem Blutungsrisiko reichen möglicherweise Cumarinpausen von zwei bis drei bzw. drei bis vier Tagen***, um die INR-Werte zum Eingriff auf knapp über 2 abzusenken. Vor allem bei Haut- und Zahneingriffen oder Katarakt-OPs kann auf eine Unterbrechung der Cumarine oft ganz verzichtet werden, wenn die Blutstillung mechanisch und/oder medikamentös (Tranexamsäure, Fibrinkleber, Kollagenschwämme) lokal unterstützt wird.7,16

Bei gleichzeitig hoher Gefahr durch Blutungen wird ein Bridging empfohlen. Dies kann beispielsweise mit fraktionierten Heparinen auch ambulant durchgeführt werden (siehe Schema I).7 Therapeutische Dosierungen sind für die fraktionierten Heparine am besten untersucht und werden am häufigsten empfohlen. Halbtherapeutische Dosierungen gelten aber ebenfalls als Option.16 Bei mäßiger Niereninsuffizienz sollte und bei schwerer Niereninsuffizienz muss das Bridging mit unfraktionierten Heparinen und dann meist intravenös erfolgen. Eine Verlängerung der aPTT auf das 1,5-bis 2-Fache der oberen Norm ist dabei anzustreben. Dieses Vorgehen bietet sich auch für andere besonders kritische Situationen an.

Neue orale Antikoagulanzien

Für Dabigatran (PRADAXA; a-t 2011; 42: 74-7 und 2012; 43: 69-70), Rivaroxaban (XARELTO; a-t 2012; 43: 2-4, 11-2) und Apixaban (ELIQUIS; a-t 2013; 44: 3-5) liegen bisher kaum praktische Erfahrungen zum perioperativen Management vor. Nachteilig sind auch die fehlenden Möglichkeiten der Laborkontrolle und Antagonisierung bei Blutungen. Die gegenüber Cumarinen kürzere Wirkdauer könnte hingegen vorteilhaft sein. Sie variiert aber zwischen den Mitteln und ist in unterschiedlichem Maße von der Nierenfunktion abhängig. Auch bei Verwendung neuer oraler Antikoagulanzien kann zudem nicht in allen Situationen auf ein Bridging mit Heparinen verzichtet werden.7,22

Die wenigen bisherigen Empfehlungen zum perioperativen Management unter den neuen Antikoagulanzien orientieren sich am Blutungsrisiko durch den Eingriff. Sie ähneln einander, sind jedoch nicht deckungsgleich.7,17,22 Bei hoher Blutungsgefahr wird eine antikoagulatorische Restwirkung zum Zeitpunkt des Eingriffs von etwa 5%, bei niedrigem Risiko von etwa 20% angestrebt.7 Entsprechend darf die letzte Einnahme der Mittel spätestens 4 bis 5 bzw. 2 bis 3 Halbwertszeiten vor dem Eingriff erfolgen. Die Therapiepausen ergeben sich dann in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (Schema II). Für höhergradige Einschränkungen der Nierenfunktion lassen sich bisher keine Aussagen treffen. Die Empfehlungen gelten speziell für die Indikation nichtvalvuläres Vorhofflimmern, berücksichtigen aber das individuelle Insultrisiko nicht weiter. Ob bei niedrigem Risiko wie CHADS2-Score 0 bis 2 ohne Insult oder TIA in der Anamnese längere Pausen möglich sind, scheint unklar.7,17,22

Wegen des schnellen Wirkeintritts und der fehlenden Antagonisierbarkeit sollen die neuen Antikoagulanzien auch bei unkompliziertem Verlauf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff weiter gegeben werden. Ob und wie bei hohem Insultrisiko für diese Zeit ein Bridging mit Heparinen erfolgen soll, wird nicht einheitlich beurteilt. Notwendig wird es, wenn nach dem Eingriff eine orale Medikation für längere Zeit nicht möglich ist oder beispielsweise nach abdominellen Operationen Resorptions- und Passagestörungen auftreten. Unklar bleibt in den Empfehlungen auch, wie die perioperative Thromboembolieprophylaxe sicher gestellt werden soll.7,17,22

∎  Weiterhin liegen keine ausreichenden Daten aus randomisierten Studien zum optimalen Management einer oralen Antikoagulation mit Cumarinen bei Eingriffen vor. Alle Empfehlungen sind deshalb mit Unsicherheiten behaftet.

∎  Bei geringer Blutungsgefahr durch den Eingriff kann die orale Antikoagulation meist unverändert weitergeführt oder auf INR-Werte knapp über 2 reduziert werden.

∎  Ein geringes Thromboembolierisiko erlaubt oft eine kurzfristige Unterbrechung oder Dosisreduktion der Antikoagulation.

∎  Ein Bridging mit vorzugsweise fraktionierten Heparinen gilt bei einem hohen Thromboembolie- und Blutungsrisiko weiterhin als notwendig. Im Detail sollte das Verfahren der individuellen Situation angepasst werden.

∎  Beim in der Praxis häufigen mittleren Thromboembolierisiko wird heute ein Bridging nicht mehr generell empfohlen, sondern das Vorgehen von der individuellen Blutungsgefahr bestimmt.

∎  Ob die neuen oralen Antikoagulanzien das perioperative Management vereinfachen oder gar sicherer machen, bleibt abzuwarten. Spezielle Empfehlungen für die einzelnen Substanzen liegen vor, für die es aber aus der Praxis kaum Erfahrungen gibt.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 RAUNSØ, J. et al. : Eur. Heart J. 2012; 33: 1886-92
M    2 SIEGAL, D. et al.: Circulation 2012; 126: 1630-9
3 GALLEGO, P. et al. : Circulation 2012; 126: 1573-6
4 The BRIDGE Study Investigators: Circulation 2012; 125: e496-e498
5 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00786474
6 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00432796
7 SPYROPOULOS, A.C., DOUKETIS, J.D.: Blood 2012; 120: 2954-62
R    8 BAJKIN, B. et al. : J. Oral Maxillofac. Surg. 2009; 67: 990-5
M    9 NEMATULLAH, A. et al.: J. Can. Dent. Assoc. 2009; 75: 41-41i
R  10 TOLOSANA, J.M. et al.: Eur. Heart J. 2009; 30: 1880-4
R  11 CHENG, A. et al. : Heart Rhythm. 2011; 8: 536-40
M  12 FENG, L. et al.: Thromb. Haemost. 2012; 108: 1124-31
M  13 GHANBARI, H. et al.: Am. J. Cardiol. 2012; 110: 1482-8
M  14 BERNARD, M.L. et al.: Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2012; 5: 468-74
M  15 JAMULA, E. et al.: Chest 2010; 138: 840-7
16 DOUKETIS, J.D. et al.: Chest 2012; 141 (Suppl.): e326S-e350S
17 WYSOKINSKI, W.E., McBANE, R.D.: Circulation 2012; 126: 486-90
18 Pfizer: Fachinformation CYKLOKAPRON zur Inj., Stand Dez. 2010
19 Pfizer: Schreiben vom 3. Mai 2013
20 Pfizer: Fachinformation CYKLOKAPRON zur Inj., Stand Okt. 2012
21 DOUKETIS, J.D. et al.: Chest 2008; 133 (Suppl): 299S-339S
22 SIÉ, P. et al.: Arch. Cardiovasc. Dis. 2011; 104: 669-76
23 Boehringer Ingelheim: Fachinformation PRADAXA, Stand Jan. 2013

* BRIDGE, PERIOP: keine Erläuterung der Akronyme gefunden
** Frühere Fachinformationen zur Tranexamsäure-Injektionslösung (CYKLOKAPRON), so etwa noch die vom Dezember 2010,18 erlaubten eine topische Anwendung des Mittels auf Haut und Schleimhäuten. Im Rahmen der EU-weiten Harmonisierung der Fachinformation wurde der entsprechende Passus gestrichen,19 die Anwendung wird ausdrücklich auf die langsame intravenöse Injektion beschränkt.20 Die topische Verwendung der Lösung etwa zur Blutstillung nach Zahnextraktion, wie sie in Leitlinien empfohlen wird,16 ist somit ausdrücklich off label und bedarf der entsprechenden Aufklärung.
*** Warfarin: 2-3 Tage, Phenprocoumon: 3-4 Tage

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 10. Mai 2013

Autor: Redaktion arznei-telegramm - Wer wir sind und wie wir arbeiten

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