a-t 2013; 44: 3-4, 13

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NEUE INDIKATION:APIXABAN (ELIQUIS) BEI NICHTVALVULÄREM VORHOFFLIMMERN

Im November 2012 ist auch die Indikation für den Faktor-Xa-Hemmer Apixaban (ELIQUIS) um die Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern erweitert worden. Die Patienten müssen mindestens einen Risikofaktor wie Schlaganfall oder TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahre, Hypertonie, Diabetes oder symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen.1 Der Zulassungstext ist identisch mit dem für den Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban (XARELTO) bei Vorhofflimmern (a-t 2012; 43: 2-4, 11-2) und ähnelt dem für den Thrombinhemmer Dabigatran (PRADAXA; a-t 2011; 42: 74-7). Zur perioperativen Thromboembolieprophylaxe bei Knie- und Hüftgelenksersatz wurde Apixaban bereits 2011 zugelassen (a-t 2011; 42: 59-60). Die Tagesdosis beträgt bei Vorhofflimmern zweimal 5 mg und muss bei Vorliegen einer Kreatininclearance von 15 bis 30 ml/min oder von zwei der drei Kriterien Alter ≥ 80 Jahre, Gewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl auf zweimal 2,5 mg reduziert werden. Bei Clearance unter 15 ml/min wird Apixaban nicht empfohlen.1

ZULSSUNGSSTUDIEN: Grundlage der Indikationserweiterung sind zwei multizentrische randomisierte und vom Hersteller gesponserte doppelblinde Vergleichsstudien gegenüber Warfarin (COUMADIN) bzw. Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika).2-5 Apixaban wird in oben genannten Dosierungen eingesetzt, primärer kombinierter Endpunkt ist jeweils die Rate an Schlaganfällen jeder Genese oder systemischen Embolien. Weitere prädefinierte Endpunkte sind unter anderem kardiovaskuläre Todesfälle, Todesfälle insgesamt, Myokardinfarkte sowie schwere Blutungen, definiert als Hämoglobinabfall um mindestens 2 g/dl, Transfusionsbedarf von mindestens zwei Einheiten oder kritische Organblutungen, und nichtschwere, aber klinisch relevante Blutungen, die eine Intervention erfordern.

Die ARISTOTLE*-Studie vergleicht über 1,8 Jahre Apixaban mit Warfarin in adjustierter Dosis (INR 2-3) bei 18.201 Patienten mit aktuell oder in den zwölf Monaten zuvor dokumentiertem Vorhofflimmern. Die Patienten müssen mindestens einen der in der Zulassung geforderten Risikofaktoren für Insulte oder eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 40% aufweisen. Wesentliche Ausschlusskriterien sind relevante Mitralstenose, Klappenersatz, schwere Niereninsuffizienz, ASS-Therapie mit mehr als 165 mg pro Tag oder Behandlung mit ASS plus Clopidogrel (PLAVIX, Generika). Im hierarchischen sequenziellen Verfahren wird zunächst für den primären Endpunkt auf Nichtunterlegenheit gegenüber Warfarin getestet, bei Nachweis derselben auf Überlegenheit für den primären und andere Endpunkte. Die Analysen erfolgen nach dem Intention-to-treat Prinzip.2,3

Die Patienten sind im Mittel 69 Jahre alt, 85% leiden an persistierendem oder permanentem Vorhofflimmern, 19% haben eine Insult- oder Embolie-Anamnese, und der mittlere CHADS2**-Score beträgt 2,1. 57% bzw. 31% sind mit Cumarinen bzw. ASS vorbehandelt. Während der Studie liegen unter Warfarin im Median 66% der INR-Werte im therapeutischen Bereich (time in therapeutic range; TTR).2,6

Für den primären Endpunkt wird sowohl die Nichtunterlegenheit als auch die Überlegenheit von Apixaban gegenüber Warfarin belegt: Die Rate an Schlaganfällen oder systemischen Embolien ist pro Jahr um 0,33% geringer (Tabelle). Von den beiden Komponenten werden nur Schlaganfälle signifikant vermindert (0,32%) und unter diesen nur hämorrhagische (0,23%). Die Gesamtsterblichkeit wird grenzwertig signifikant reduziert (0,42%). Die Herzinfarktrate bleibt unbeeinflusst, ist unter Apixaban aber numerisch geringer. In den ersten 30 Tagen nach Studienende werden in der Apixabangruppe mehr Schlaganfälle oder Embolien beobachtet als in der Warfarin-Gruppe (27 vs. 10).2,6

Unter Apixaban treten pro hundert Patienten und Jahr etwa eine schwere Blutung, zwei nichtschwere, aber klinisch relevante Blutungen und knapp acht Blutungen aller Schweregrade weniger auf als unter Warfarin (18,1% vs. 25,8% pro Jahr; p < 0,001). Auch bei intrakraniellen Blutungen und beim Nettoeffekt, einem Kombinationsendpunkt aus Nutzen und Schaden (Tabelle), bietet Apixaban signifikante Vorteile gegenüber Warfarin. Leberfunktionsstörungen sind unter Apixaban nicht häufiger als unter dem Cumarin-Antikoagulans.2,6

In Subgruppenanalysen finden sich Hinweise, dass Apixaban bei Patienten unter 65 Jahren Insulte und Embolien nicht reduziert. Keinen Einfluss auf die Ergebnisse haben Geschlecht, CHADS2-Score oder Blutungsrisiko,7 Schlaganfallanamnese8 oder andere Risikofaktoren, Niereninsuffizienz oder Apixabandosis.2,6 Schwere Blutungen werden durch Apixaban bei Patienten mit Diabetes im Vergleich zu Warfarin nicht gemindert, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz deutlicher reduziert als im Gesamtkollektiv der Studie. Eine Vormedikation mit Cumarinen oder ASS hat keinen Einfluss auf die Ergebnisse zu Schlaganfällen oder Blutungen. Bei den mehr als 7.000 Patienten aus Europa scheint die Reduktion von Schlaganfällen (1,1% vs. 1,1%) und schweren Blutungen (1,7% vs. 2,2%) unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin geringer zu sein.2,6

Die Güte der INR-Einstellung unter Warfarin hat keinen Einfluss auf den primären Endpunkt. Es finden sich jedoch deutliche Hinweise dafür, dass die Minderung schwerer Blutungen unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin mit der Güte der INR-Einstellung abnimmt (Interaktionstest p = 0,10) und dass Sterblichkeit und klinischer Nettoeffekt dann nicht günstiger sind als unter Warfarin, wenn die Patienten befriedigend oder gut eingestellt sind, das heißt die INR-Werte zu mehr als 66% im therapeutischen Bereich liegen (Interaktionstest p = 0,10 bzw. p = 0,11).6,9 Der Median dieser TTR-Werte liegt in europäischen Zentren bei 69% und in deutschen Zentren knapp über 70%.6,9

Die AVERROES***-Studie vergleicht über 1,1 Jahre Apixaban mit ASS in Dosierungen von 81, 162, 243 oder 324 mg pro Tag bei 5.599 Patienten Vorhofflimmern. Sie müssen mindestens einen der Risikofaktoren gemäß Zulassung, eine LVEF unter 35% oder eine periphere Verschlusskrankheit aufweisen, für eine Cumarintherapie aber nachweislich oder nach Meinung der Prüfärzte ungeeignet sein. Wesentliche Ausschlusskriterien sind operationsbedürftige Klappenfehler, hohes Blutungsrisiko, schwere Niereninsuffizienz und Leberfunktionsstörungen. Getestet wird auf Überlegenheit.

Die Patienten sind im Mittel 70 Jahre alt, 73% leiden an persistierendem oder permanentem Vorhofflimmern, 14% weisen eine Insultanamnese auf, der mittlere CHADS2-Score beträgt 2,1. Mehr als 90% der Patienten mit ASS erhalten Tagesdosen von 81 mg oder 162 mg. Gegen die Eignung für Cumarine sprechen unter anderem erwartete Probleme bei den INR-Kontrollen (43%), ablehnende Haltung der Patienten (37%) und fehlende Indikation nach Einschätzung der betreuenden Ärzte wegen eines CHADS2-Score von 1 (21%).4 Nur 40% der Patienten sind mit Cumarinen vorbehandelt, wobei die Therapie aber wegen Blutung (12%), schwieriger INR-Einstellung (19%), auf Wunsch der Patienten (20%) oder nach Entscheidung des behandelnden Arztes (20%) wieder beendet wurde.6

Die Studie wird vorzeitig abgebrochen, nachdem eine Interimsanalyse die Überlegenheit von Apixaban zeigt. Pro hundert Patienten und Jahr treten etwa zwei Schlaganfälle oder Embolien weniger auf als unter ASS (Tabelle). Es werden jedoch nur ischämische Insulte reduziert. Die Rate an Herzinfarkten, Todesfällen und schweren Blutungen unterscheidet sich nicht. Schwere plus nicht schwere, aber klinisch relevante Blutungen sind unter Apixaban pro Jahr um 1,4% häufiger. Dennoch zeigen sich beim Nettoeffekt signifikante Vorteile gegenüber ASS. Relevante Subgruppeneffekte sind weder für Schlaganfälle noch für Blutungen nachweisbar. Für diejenigen Patienten, deren Cumarintherapie zuvor wegen Blutung, anderer Störwirkungen oder schwieriger INR-Einstellung abgebrochen werden musste, liegen keine Daten vor. Ergebnisse für genau diese Subgruppe wären bedeutsam, um den Nutzen von Apixaban bei Patienten beurteilen zu können, die tatsächlich für Cumarine ungeeignet sind.6

OFFENE FRAGEN: Nach den Subgruppenergebnissen von ARISTOTLE schwindet der Vorteil von Apixaban, je besser die INR-Einstellung unter Cumarinen gelingt. Bei TTR-Werten über 66% scheint er nur marginal zu sein. Aktuelle Registerdaten aus Schweden zeigen, dass bei geeigneten Versorgungsstrukturen auch in der Routine mittlere TTR-Werte von 76% erreichbar sind.10 Vergleiche mit einer optimierten Cumarintherapie oder einem Gerinnungsselbstmanagement fehlen bisher ebenso wie solche mit den anderen neuen oralen Antikoagulanzien. Im indirekten Vergleich erscheinen die Daten für Apixaban aber mindestens so gut wie die für Dabigatran und besser als die für Rivaroxaban. In ARISTOTLE weisen 34% der Patienten einen CHADS2-Score von maximal 1 auf. Ob diese Patienten mit oralen Antikoagulanzien oder ASS zu behandeln sind, ist nach bisherigen Leitlinienempfehlungen unklar und individuell zu entscheiden (a-t 2012; 43: 75-7).11-14 Die AVERROES-Studie hilft hier nicht weiter: Sie liefert weder verwertbare Daten für Patienten, für die ASS möglicherweise ausreicht, noch für solche, die orale Antikoagulanzien sicher benötigen und Cumarine nachweislich nicht vertragen. Eine entsprechende Zulassung wurde von der EMA deshalb auch versagt.6 In den USA wurde Apixaban erst im Dezember 2012 nach Anforderung weiterer Unterlagen bei Vorhofflimmern zugelassen. Die Gründe für die Verzögerung sind bisher nicht bekannt.15

Gegen Apixaban sprechen bislang fehlende Erfahrungen in der Langzeitanwendung und beim perioperativen Bridging. Vorteile gegenüber Cumarinen in der Tripeltherapie (vgl. a-t 2009; 40: 69-70) sind ebenfalls nicht erkennbar: Faktor-Xa-Hemmer erhöhen zusätzlich zur üblichen, meist dualen Plättchenhemmung bei akutem Koronarsyndrom die Rate schwerer Blutungen auf das Zwei- bis Dreifache.16,17 Die APPRAISE****-2-Studie mit Apixaban wurde deshalb vorzeitig abgebrochen.16

Wenngleich andere als unter Cumarinen, müssen auch unter Apixaban potenzielle Wechselwirkungen beachtet werden. Es wird über CYP3A4 und das p-Glykoprotein eliminiert und darf deshalb zum Beispiel nicht mit Azolantimykotika und Ritonavir (NORVIR) kombiniert werden (siehe a-t 2011; 42: 59-60).

Wie bei Dabigatran und Rivaroxaban ist auch für Apixaban kein Antidot mit nachgewiesenem Nutzen in Notfallsituationen verfügbar. Aufgrund theoretischer Überlegungen und tierexperimenteller Daten werden meist aktivierter Faktor VII oder Prothrombinkomplex empfohlen, zudem ist Apixaban dialysierbar.18 Zwar beeinflusst Apixaban stark die Faktor-Xa-Aktivität. Ausreichend kalibrierte Tests stehen aber nicht zur Verfügung.18 Dass für die Routine keine Laborkontrollen notwendig sind, kann für die Betreuung und Sicherheit der Patienten auch einen Nachteil bedeuten.19 Wegen der kurzen Wirkdauer sprechen Compliance-Probleme eher gegen Apixaban. Eine Form von "Rebound" bei Absetzen oder Unterbrechung der Therapie wie bei Rivaroxaban scheint nicht ausgeschlossen zu sein.

KOSTEN: Die Kosten für Apixaban sind etwa 15- bis 20-fach höher als die reinen Medikamentenkosten für eine Cumarintherapie und liegen pro Jahr gut 1.000 € über denen für ein Cumarin einschließlich zweiwöchentlicher INR-Messungen. Da Apixaban (zunächst zur perioperativen Prophylaxe) nach Inkrafttreten des AMNOG***** auf den Markt kam, wird es anders als Dabigatran und Rivaroxaban der frühen Nutzenbewertung mit anschließender Preisfestsetzung unterzogen. Auf das Ergebnis des Verfahrens und seine Auswirkungen auf die Preise auch der Konkurrenzprodukte darf man gespannt sein.

 Mit dem Faktor-Xa-Hemmer Apixaban (ELIQUIS) ist jetzt ein weiteres neues orales Antikoagulans zur Prophylaxe von Schlaganfällen bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern verfügbar.

 Tagesdosierungen von zweimal (2,5-)5 mg vermindern im Vergleich zu Warfarin (COUMADIN) Schlaganfälle oder Embolien pro Jahr um 0,33%, die Sterblichkeit um 0,42%, schwere Blutungen um 0,96% und klinisch relevante Blutungen um 1,94%.

 Insbesondere hämorrhagische Schlaganfälle und intrakranielle Blutungen treten um 0,23% bzw. 0,37% seltener auf. Ischämische Schlaganfälle werden nicht vermindert.

 Anders als Dabigatran (PRADAXA) und Rivaroxaban (XARELTO) erhöht Apixaban gegenüber Warfarin nicht die Rate an Magen-Darm-Blutungen und anders als Dabigatran nicht die Rate an Herzinfarkten.

 Subgruppenanalysen bieten verlässliche Hinweise, dass die Reduktion der Blutungen unter Apixaban beim Vergleich mit gut auf Warfarin eingestellten Patienten geringer ausfällt und dass Apixaban hinsichtlich Sterblichkeit und klinischem Nettoeffekt keine Vorteile bietet, wenn die INR-Werte unter Warfarin zu mehr als 66% im therapeutischen Bereich liegen.

 Gegenüber Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) reduziert Apixaban ischämische oder ätiologisch unklare Schlaganfälle um 1,7% pro Jahr. Die Rate klinisch relevanter Blutungen nimmt dabei um 1,4% zu, Sterblichkeit und schwere Blutungskomplikationen bleiben unbeeinflusst.

 Die Relevanz der Daten ist unklar, da unbekannt ist, wie viele Patienten in der AVERROES-Studie orale Antikoagulanzien benötigen und Cumarine nachweislich nicht anwenden können.

 Wir sehen für Apixaban bei Vorhofflimmern eine Indikation, wenn spezifische Kontraindikationen für Cumarine vorliegen, INR-Kontrollen nicht möglich sind oder eine Einstellung nachweislich schwierig ist.

 Im indirekten Vergleich erscheinen uns die Daten für Apixaban dann mindestens so gut wie für Dabigatran und besser als für Rivaroxaban.

  (R =randomisierte Studie)
1 Bristol-Myers Squibb: Fachinformation ELIQUIS, Nov. 2012
R  2 GRANGER, C.B. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 365: 981-92
R  3 LOPES, R.D. et al.: Am. Heart J. 2010; 159: 331-9
R  4 CONNOLLY, S.J. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 364: 806-17
R  5 EIKELBOOM, J.W. et al.: Am. Heart J. 2010; 159: 348-53
6 EMA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) ELIQUIS, Stand 20. Sept. 2012
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/002148/WC500136575.pdf
R  7 LOPES, R.D. et al.: Lancet 2012; 380: 1749-58
R  8 EASTON, J.D. et al.: Lancet Neurol. 2012; 11: 503-11
9 WALLENTIN, L. et al. :
http://www.escardio.org/congresses/esc-2011/congress-reports/Documents/28-8-CTU/ARISTOTLE-presenter-Wallentin-slides.pdf
10 WIELOCH, M. et al.: Eur. Heart J. 2011; 32: 2282-9
11 YOU, J.J. et al.: Chest 2012; 141 (Suppl.): e531S-e575S
12 CAMM, A.J. et al.: Eur. Heart J. 2010; 31: 2369-429
13 SHANES, A.C. et al.: Can. J. Cardiol. 2012; 38: 125-36
14 FUSTER, V. et al.: JACC 2011; 57: e101-98
15 WOOD, S.: Heartwire vom 6. Juli 2012;
http://www.theheart.org/article/1422865/print.do (kostenloser Login erforderlich)
R  16 ALEXANDER, J.H. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 365: 699-708
R  17 MEGA, J.L. et al.: N. Engl. J. Med. 2012; 366: 9-19
18 EPPLE, C., Steiner,T.: Arzneimitteltherapie 2012; 30: 338-48
19 STEFFEL, J., BRAUNWALD, E.: Eur. Heart J. 2011; 32: 1968-76


* ARISTOTLE = Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation
** CHADS2 = Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke; Score zur Einschätzung des Insultrisikos bei Vorhofflimmern (vgl. a-t 2012; 43: 75-7)
*** AVERROES = Apixaban Versus ASA to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation in Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment
**** APPRAISE = Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events
***** AMNOG = Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz
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