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Korrespondenz

CICLESONID (ALVESCO) GEGEN ASTHMA

Ihre Bewertung von Ciclesonid (ALVESCO) ist über acht Jahre alt (a-t 2005; 36: 26-7). Gibt es inzwischen neue Erkenntnisse?

B. SIEVERS (Ärztin für Kinder- u. Jugendmedizin)
D-31535 Neustadt
Interessenkonflikt: keiner

Das inhalative Glukokortikoid Ciclesonid (ALVESCO) kam 2005 auf den Markt, ohne dass ein einziger Vergleich mit Standard-Asthmainhalaten wie Budesonid (PULMICORT, Generika) vollständig veröffentlicht vorlag. Angebliche Verträglichkeitsvorteile des Prodrugs, das erst in der Lunge zum wirksamen Hauptmetaboliten umgewandelt wird und dadurch weniger Störwirkungen im Mund-Rachen-Raum hervorrufen soll, waren zu diesem Zeitpunkt nicht nachvollziehbar belegt (a-t 2005; 36: 26-7). Ciclesonid ist zur einmal täglichen Anwendung für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zugelassen. Die Standarddosis beträgt 160 µg pro Tag.1

Seit unserer letzten Bewertung wurden mehrere verumkontrollierte Studien publiziert und zusammen mit weiterhin unveröffentlichten Daten in einem Cochrane Review2 ausgewertet. Sechs der dort eingeschlossenen Untersuchungen vergleichen Ciclesonid mit Budesonid über zwölf Wochen bei Jugendlichen und Erwachsenen mit mildem bis mäßigem Asthma, darunter drei, in denen Ciclesonid mit täglich 320 µg doppelt so hoch dosiert ist wie laut Fachinformation empfohlen. Die Tagesdosis von Budesonid liegt hingegen mit 400 µg jeweils im niedrigen bis mittleren Dosisbereich und wird in vier Untersuchungen zudem ebenfalls einmal täglich inhaliert,2 obwohl Fachinformationen (z.B.3) die zweimal tägliche Anwendung als Standard vorsehen. Von den drei Studien, die Ciclesonid in der zugelassenen Standarddosis von einmal täglich 160 µg mit Budesonid vergleichen, ist nur eine veröffentlicht. In der offen durchgeführten dreiarmigen Studie mit 400 indischen Patienten ist Ciclesonid (entweder abends oder morgens angewendet) Budesonid (zweimal täglich 200 µg) hinsichtlich der Beeinflussung verschiedener Parameter der Lungenfunktion nicht unterlegen. Unterschiede in der Verträglichkeit finden sich nicht.4

Von den vier im Cochrane Review analysierten Vergleichen mit Fluticason (FLUTIDE) zur Wirksamkeit bei Jugendlichen und Erwachsenen mit maximal mäßigem Asthma prüfen zwei zwölfwöchige Untersuchungen Ciclesonid in einer Tagesdosis von 160 µg gegenüber niedrig dosiertem Fluticason (zweimal täglich 100 µg).2 In beiden wird Nichtunterlegenheit von Ciclesonid nachgewiesen. Unterschiede in der Verträglichkeit finden sich auch hier nicht.5,6

Bei schwerem Asthma sieht die Fachinformation die Möglichkeit einer vorübergehenden Dosiserhöhung vor und verweist dazu auf eine zwölfwöchige Studie,7 in der 640 µg Ciclesonid Asthmaexazerbationen signifikant besser verhindern als 160 µg. In einer weiteren sechsmonatigen Studie wird für diese Dosis Nichtunterlegenheit gegenüber zweimal täglich 330 µg Fluticason bei etwa 500 Patienten mit mäßiger bis schwerer Erkrankung errechnet.8 In beiden Untersuchungen wird die hohe Tagesdosis von Ciclesonid auf zwei Anwendungen morgens und abends aufgeteilt – in der Fachinformation fehlt ein entsprechender Hinweis jedoch. Eine „mittlere” Dosis von 320 µg wurde bei schwerem Asthma nicht im Vergleich zu den anderen Ciclesonid-Dosierungen geprüft.1 In einer Studie mit 400 schwer asthmakranken Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren ist diese Dosis 800 µg Budesonid über zwölf Wochen nicht unterlegen.9 Budesonid wurde allerdings auch in dieser Studie trotz der hohen Dosis entgegen den Vorgaben der Fachinformation (z.B. 3) nur einmal täglich angewendet, was die Aussagekraft erheblich einschränkt.

Für den Nachweis der Nichtunterlegenheit darf sich die Einsekundenkapazität (FEV1) in den Studien um höchstens 200 ml* zwischen den Behandlungsarmen unterscheiden. Dieser Wert ist unseres Erachtens zu hoch angesetzt, da die für Ciclesonid gegenüber Plazebo dokumentierte Differenz der FEV1 lediglich 130 ml bis 170 ml beträgt (bei Dosierungen von 80 µg bis 320 µg).10 Im Cochrane Review wurde als Obergrenze für die FEV1-Differenz zum Nachweis einer Nichtunterlegenheit 100 ml gewählt.2

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA sprach sich 2004 zunächst gegen eine Zulassung von Ciclesonid aus und forderte weitere Studien zu Dosierung und Anwendungsfrequenz. Die Behörde stufte damals die Nutzenbelege für eine einmal tägliche Anwendung als widersprüchlich ein und sah einen Effekt, wenn überhaupt, erst ab einer Dosis von 320 µg.11 Erst 2008 wurde Ciclesonid in den USA schließlich zugelassen – zur zweimal täglichen Anwendung –, nachdem in zwei Studien12,13 zweimal täglich 80 µg besser abgeschnitten hatten als einmal täglich 160 µg. Der Einfluss auf die FEV1 wird aber weiterhin als „somewhat low” für ein inhalatives Glukokortikoid bezeichnet.11

Laut Fachinformation liegen für die Anwendung bei Kindern unter zwölf Jahren „bisher keine ausreichenden Daten vor.”1 Das ist irreführend: Ciclesonid schneidet in einer von zwei Studien mit insgesamt 1.000 Kindern zwischen vier und elf Jahren nicht besser ab als Plazebo. Auch in einer weiteren Studie mit knapp 1.000 Zwei- bis Sechsjährigen lässt sich kein Vorteil gegenüber Scheinmedikament sichern.14

In der Häufigkeit von Störwirkungen unterscheidet sich Ciclesonid laut Cochrane Review insgesamt nicht von anderen Glukokortikoid-Asthmainhalaten, es wird aber ein geringeres Risiko einer oralen Candidiasis errechnet als unter Fluticason (0,7% versus 3,2%, Risk Ratio 0,24; 95% Konfidenzintervall 0,10-0,58).2 Nach Einschätzung der Cochrane-Autoren sind jedoch Zweifel an der Validität dieses Ergebnisses angebracht, da der Vorteil von Ciclesonid aufgrund des Studiendesigns überschätzt sein könnte (unter anderem keine systematischen Rachenabstriche).2 Zudem bleibt offen, ob die Patienten der mehrheitlich offen und mit massiver Industriebeteiligung durchgeführten Studien – beispielsweise waren bei allen zitierten Untersuchungen Firmenmitarbeiter als Koautoren beteiligt – hinreichend über Maßnahmen zur Verringerung des Mundsoor-Risikos wie Anwendung vor einer Mahlzeit oder Ausspülen des Mundes nach der Inhalation aufgeklärt wurden. Der Verdacht auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko von Linsentrübungen, einer für Kortikoide typischen Störwirkung, der in einer Phase-III-Studie aufgekommen war, hat sich in einer einjährigen Sicherheitsstudie nicht bestätigt.11,15

Achtung: Da das Inhalat zu einem Preis angeboten wird, der oberhalb des Festbetrags für orale inhalative Glukokortikoide liegt, muss der Patient die Differenz tragen – bei einer Packungsgröße von 120 Hub zu 160 µg (Listenpreis 68,64 €) macht das beispielsweise 35,49 € aus.

∎  Für das inhalative Glukokortikoid Ciclesonid (ALVESCO) sind weder Wirksamkeitsvorteile belegt noch ist eine bessere Verträglichkeit hinreichend gesichert. Selbst an der gleichwertigen Wirksamkeit der für die Mehrzahl der Patienten empfohlenen Dosierung im Vergleich zu Standard-Asthmamitteln bestehen unseres Erachtens Zweifel.

∎  Beim derzeitigen Kenntnisstand raten wir von der Anwendung des teuren Asthmainhalats ab.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 Takeda: Fachinformation ALVESCO, Stand Nov. 2012
M  2 MANNING, P. et al.: Ciclesonide versus other inhaled steroids for chronic asthma in children and adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Jan. 2008; Zugriff Nov. 2013
3 AstraZeneca: Fachinformation PULMICORT Turbohaler, Stand Juli 2013
R  4 NIPHADKAR, P. et al.: Clin. Ther. 2005; 27: 1752-63
R  5 BUHL, R. et al.: Pulm. Pharmacol. Ther. 2006; 19: 404-12
R  6 MAGNUSSEN, H. et al.: J. Asthma 2007; 44: 555-63
R  7 BATEMAN, E.D. et al.: Pulm. Pharmacol. Ther. 2008; 21: 489-98
R  8 BATEMAN, E.D. et al.: Pulm. Pharmacol. Ther. 2008; 21: 264-75
R  9 VERMEULEN, J.H. et al.: Respir. Med. 2007; 101: 2182-91
M  10 MANNING, P. et al.: Ciclesonide versus placebo for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Febr. 2008, Zugriff Nov. 2013
11 FDA: Summary Review Ciclesonide, Jan. 2008; http://www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/nda/2008/021658s000_SumR.pdf
R  12 MELTZER, E.O. et al.: Allergy Asthma Proc. 2009; 30: 293-303
R  13 BERGER, W.E. et al.: Allergy Asthma Proc. 2009; 30: 304-14
14 Sunovion Pharm.: US-amerikanische Produktinformation ALVESCO, Stand Jan. 2013; http://www.alvesco.us/AlvescoPI.pdf
R  15 CHYLACK, L.T. et al.: J. Asthma 2008; 45: 893-902

* In einer Studie9 liegt die Grenze bei 150 ml.

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 8. November 2013

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