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Therapiekritik

ZUR DAUER DER DUALEN PLÄTTCHEN­HEMMUNG NACH BESCHICHTETEN STENTS

Die optimale Dauer einer dualen Plättchenhemmung nach Implantation beschichteter koronarer Stents ist unklar. Die über die bei unbeschichteten Stents etablierte Dauer von einem Monat hinaus verlängerte Einnahme z.B. von Clopidogrel (PLAVIX, Generika) zusätzlich zu Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN N, Generika) soll vor allem vor späten Stentthrombosen schützen, die insbesondere in Verbindung mit beschichteten Stents der ersten Generation (Sirolimus-Stent CYPHER, Paclitaxel-Stent TAXUS) gefürchtet werden. In den ersten beiden, 2010 gemeinsam publizierten randomisierten Studien mit insgesamt 2.701 Patienten ergaben sich für eine über zwölf Monate hinaus verlängerte duale Plättchenhemmung keine Vorteile, numerisch aber erhöhte Raten von Infarkten, Insulten, Blutungen und Todesfällen (a-t 2010; 41: 65-6).1 Inzwischen sind neun weitere Studien zu dieser Frage vollständig veröffentlicht.2-10 Acht dieser neun Studien haben Teilnehmerzahlen zwischen 1.259 und 5.054, mehrheitlich aber unter 3.000. Die neunte, die aktuell publizierte DAPT-Studie,10 ist die größte überhaupt mit einer Patientenzahl von 9.961. In den meisten Studien werden unterschiedliche Stenttypen implantiert. In vier Studien wird eine drei- oder sechsmonatige mit einer zwölfmonatigen Dauer verglichen, in zwei Studien 6 versus 24 Monate, drei Studien, darunter die DAPT-Studie, vergleichen zwölf Monate mit einer noch längeren Therapie. Mit Ausnahme der DAPT-Studie ergibt sich in keiner der Untersuchungen ein signifikanter Effekt zu Gunsten der längeren dualen Plättchenhemmung.* Stentthrombosen und Myokardinfarkte kommen allerdings mehrheitlich unter der längeren Einnahme eines zweiten Thrombozytenaggregationshemmers geringfügig seltener vor. Schwere Blutungen nehmen dagegen unter der längeren dualen Therapie regelmäßig zu, der Unterschied ist aber nur in einer Studie signifikant (PRODIGY).3 Auch die Sterblichkeit ist in der Mehrzahl der Studien unter der längeren Therapie numerisch erhöht.

* Eine zehnte Studie (ISAR-SAFE) ist bislang nur auf einem Kongress vorgestellt worden. Auch in dieser Studie mit 4.000 Teilnehmern ergibt sich kein signifikanter Vorteil zu Gunsten der zwölfmonatigen im Vergleich zur sechsmonatigen dualen Therapie.11

An der DAPT-Studie hat eine ausgewählte Gruppe teilgenommen: Weniger als die Hälfte von 23.000 nach Implantation beschichteter Stents aufgenommenen Patienten wird nach einjähriger dualer Plättchenhemmung randomisiert. Die auf 30 Monate verlängerte zusätzliche Einnahme von Clopidogrel (65% der Patienten) oder Prasugrel (EFIENT) hat gegenüber der zwölfmonatigen Anwendung signifikante Vorteile: Stentthrombosen nehmen von 1,4% auf 0,4% ab (Number Needed to Treat [NNT] = 100), Myokardinfarkte von 4,1% auf 2,1% (NNT = 50). Dabei steht mehr als die Hälfte der verhinderten Infarkte (55%) nicht mit einer Stentthrombose in Verbindung. Die klinische Wertigkeit der verminderten Herzinfarkte ist jedoch unklar: Nach einer inzwischen überholten Infarktdefinition12,13 wurden in DAPT auch isolierte periprozedurale Enzymanstiege als Ereignisse gerechnet. Auch der primäre Kombinationsendpunkt aus Myokardinfarkt, Schlaganfall und Gesamtsterblichkeit fällt signifikant zu Gunsten der längeren dualen Plättchenhemmung aus (4,3% vs. 5,9%; NNT = 63).10 Schlaganfälle allein werden allerdings nicht beeinflusst, auch nicht die kardiovaskuläre Sterblichkeit. Mäßige und schwere Blutungen zusammen nehmen signifikant (2,5% vs. 1,6%), schwere allein numerisch zu (0,8% vs. 0,6%). Es besteht außerdem ein Trend zu einer höheren Gesamtsterblichkeit unter der längeren dualen Therapie (2% vs. 1,5%; p = 0,05), der aus einer signifikant auf das Doppelte erhöhten nichtkardiovaskulären Mortalität resultiert (1% vs. 0,5%; p = 0,002). Bei Nachbeobachtung der Patienten bis drei Monate nach Absetzen der Studienmedikation (sekundäre Analyseperiode) zeigt sich zudem eine signifikant erhöhte Gesamtsterblichkeit unter der längeren dualen Plättchenhemmung (2,3% vs. 1,8%; p = 0,04). Vor allem blutungs- und krebsbedingte Todesfälle nehmen zu.10 Nach Daten der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA wird eine Zunahme der Sterblichkeit nur in der Subgruppe mit Clopidogrel (2,2% vs. 1,5%), nicht aber in der mit Prasugrel (1,6% vs. 1,6%) beobachtet.14 Die FDA und die kanadische Arzneimittelbehörde haben die DAPT-Ergebnisse zum Anlass genommen, die Sicherheit der langfristigen dualen Plättchenhemmung zu überprüfen.14,15

In Subgruppenanalysen zeigen sich zum Teil deutliche Effektunterschiede. Bei den Studienregionen fällt auf, dass die verlängerte duale Therapie im primären Kombinationsendpunkt nur in Nordamerika einen Vorteil bringt (Hazard Ratio [HR] 0,68), während sie in Europa eher schädigt (HR 1,87; p für Interaktion = 0,08). Heterogenität besteht auch bei den Thienopyridinen: Prasugrel geht nach diesen Daten mit größerem Nutzen einher (HR 0,52) als Clopidogrel (HR 0,80; p = 0,03). Ein solcher potenzieller Vorteil von Prasugrel bei Patienten, wie sie an der DAPT-Studie teilgenommen haben, nämlich mit chronisch stabiler koronarer Herzkrankheit, für die das Mittel nicht zugelassen ist, bedarf der Bestätigung in einer eigens dafür angelegten Studie.

Eine signifikante Interaktion (p = 0,048) besteht zudem im Hinblick auf die verschiedenen Typen der implantierten Stents. 47% der Teilnehmer haben Everolimus-Stents (XIENCE V/PROMUS, XIENCE PRIME) erhalten, 27% Paclitaxel-Stents (TAXUS), 13% Zotarolimus (ENDEAVOR)- und 11% Sirolimus-Stents (CYPHER). Patienten mit Paclitaxel-Stent, die die höchste Ereignisrate (8,4%) im 12-Monats-Arm haben, profitieren am stärksten von der verlängerten dualen Plättchenhemmung (HR 0,52; absolute Risikoreduktion 3,9%). Dagegen wird die Ereignisrate unter Everolimus-Stent, die mit 4,5% die geringste im 12-Monats-Arm ist, durch verlängerte duale Therapie nur um weitere 0,2% gesenkt (HR: 0,89). Die (identischen) Everolimus-Stents XIENCE V und PROMUS gehören zu den beschichteten Stents der neueren Generation und besitzen ein dünneres Metallgerüst auf der Basis einer Kobaltchromlegierung sowie eine Polymerbeschichtung mit verbesserter Biokompatibilität.16 In zwei Studien geht der XIENCE-V-Stent im Vergleich mit dem älteren TAXUS mit signifikant geringerer Rate sowohl von Revaskularisationen als auch von Stentthrombosen und Myokardinfarkten einher.17,18 In zwei Vergleichen mit unbeschichteten Stents sind Stentthrombosen unter dem XIENCE-V-Stent numerisch19 bzw. signifikant20 seltener. Nach großen Netzwerkmetaanalysen gehört dieser Everolimus-Stent beim gegenwärtigen Kenntnisstand gleichzeitig zu den wirksamsten (geringste Revaskularisationsrate) und sichersten (geringste Rate von Stentthrombosen und Myokardinfarkten).21-23

Die im August 2014 publizierte Leitlinie der europäischen kardiologischen Gesellschaft zur myokardialen Revaskularisation, die die älteren beschichteten Stents nicht mehr empfiehlt, rät nach Implantation neuerer Stents bei stabiler koronarer Herzkrankheit von einer routinemäßig über sechs Monate hinaus verlängerten dualen Plättchenhemmung ab. Diskutiert wird, ob nicht eine noch kürzere, etwa dreimonatige Dauer ausreichen könnte, die aber wegen einer zu geringen Datenbasis derzeit nur bei hohem Blutungsrisiko empfohlen wird. Bei Stentimplantationen nach akutem Koronarsyndrom wird unabhängig vom Stenttyp die einjährige duale Plättchenhemmung empfohlen.24

∎  Mit Ausnahme der aktuellen DAPT-Studie zeigt sich in keiner der bislang vollständig veröffentlichten randomisierten Studien zur Dauer der dualen Plättchenhemmung nach Implantation beschichteter Stents ein signifikanter Vorteil der über ein Jahr oder länger fortgeführten dualen Therapie im Vergleich zu einer kürzeren Dauer.

∎  In der großen DAPT-Studie werden durch eine 30-monatige duale Plättchenhemmung mit Clopidogrel (PLAVIX, Generika) oder Prasugrel (EFIENT) zusätzlich zu Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) nicht nur Stentthrombosen, sondern auch Myokardinfarkte im Vergleich zur zwölfmonatigen dualen Therapie signifikant gemindert (4,1% vs. 2,1%).

∎  Die klinische Wertigkeit der verhinderten Myokardinfarkte ist jedoch unklar. Dem Nutzen steht zudem eine Zunahme der nichtkardiovaskulären Sterblichkeit und der Gesamtsterblichkeit unter der verlängerten dualen Plättchenhemmung gegenüber.

∎  Der Nutzen scheint darüber hinaus vom Typ des verwendeten beschichteten Stents abhängig zu sein: Patienten mit den neueren Everolimus-Stents (XIENCE V u.a.), die beim gegenwärtigen Kenntnisstand zu den wirksamsten und sichersten Stents gehören, profitieren von der verlängerten dualen Therapie im Gegensatz zu denen mit den älteren, nicht mehr empfohlenen Paclitaxel-Stents (TAXUS) kaum.

∎  Ein möglicher Vorteil von Prasugrel in der langfristigen dualen Plättchenhemmung bei stabiler koronarer Herzkrankheit, wie er sich in Subgruppenanalysen der DAPT-Studie zeigt, bedarf der Bestätigung in einer eigens darauf angelegten Studie. Prasugrel hat dafür zudem keine Zulassung.

∎  Wenn beschichtete Stents implantiert werden, sollten solche der neueren Generation mit guter Datenbasis gewählt werden.

∎  Eine Indikation für eine auf mehr als ein Jahr verlängerte duale Plättchenhemmung nach beschichteten Stents sehen wir derzeit nicht.

∎  Bei Stentimplantation nach akutem Koronarsyndrom sollte aufgrund der PLATO-Studie als zweiter Thrombozytenaggregationshemmer bevorzugt Ticagrelor (BRILIQUE) verwendet und ein Jahr lang eingenommen werden (a-t 2011; 42: 1-2 und 2012; 43: 57-9).

∎  Bei elektiver Implantation neuerer beschichteter Stents reicht im Allgemeinen eine duale Plättchenhemmung über sechs Monate.

  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
R    1 PARK, S.J. et al.: N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1374-82
R    2 GWON, H.C. et al.: Circulation 2012; 125: 505-13
R    3 VALGIMIGLI, M. et al.: Circulation 2012; 125: 2015-26
R    4 KIM, B.K. et al.: J. Am. Coll. Cadiol. 2012; 60: 1340-8
R    5 FERES, F. et al.: JAMA 2013; 310: 2510-22
R    6 LEE, C.W. et al.: Circulation 2014; 129: 304-12
R    7 COLLET, J.P. et al.: Lancet 2014; 384: 1577-85
R    8 COLOMBO, A. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 64: 2086-97
R    9 GILARD, M. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2014; online publiziert am 16. Nov. 2014; doi: 10.1016/j.jacc.2014.11.008
R  10 MAURI, L. et al.: N. Engl. J. Med. 2014; 371: 2155-66
11 HUGHES, S.: Medscape vom 16. Nov. 2014 http://www.a-turl.de/?k=rere (kostenloser Login erforderlich)
12 THYGESEN, K. et al.: Eur. Heart J. 2007; 28: 2525-38
13 THYGESEN, K. et al.: Eur. Heart J. 2012; 33: 2551-67
14 FDA: FDA Drug Safety Communication; FDA reviews long-term antiplatelet therapy as preliminary trial data shows benefits but a higher risk of non-cardiovascular death, 16. Nov. 2014; http://www.a-turl.de/?k=elig
15 Health Canada: Health Canada reviewing possible safety concerns with certain long-term antiplatelet (blood thinner) therapy; benefits of treatment still outweigh potential risks, 18. Nov. 2014; http://www.a-turl.de/?k=aish
16 STEFANINI, G.G., HOLMES, D.R.: N. Engl. J. Med. 2013; 368: 254-65
R  17 KEDHI, E. et al.: Lancet 2010; 375: 201-9
R  18 STONE, G.W. et al.: N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1663-74
R  19 KAISER, C. et al.: N. Engl. J. Med. 2010: 363: 2310-9
R  20 SABATE, M. et al.: Lancet 2012; 380: 1482-90
M  21 BANGALORE, S. et al.: Circulation 2012; 125: 2873-91
M  22 BANGALORE, S. et al.: BMJ 2013; 347: f6625 (20 Seiten)
M  23 NAVARESE, E.P. et al.: BMJ 2013; 347: f6530 (17 Seiten)
24 WINDECKER, S. et al.: Eur. Heart. J. 2014; 35: 2541-619

© 2014 arznei-telegramm, publiziert am 12. Dezember 2014

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