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vorheriger Artikelblitz-a-t 26.06.2020 
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ZUM NUTZEN VON DEXAMETHASON (FORTECORTIN, GENERIKA) BEI COVID-19

Nach vorläufigen Ergebnissen der großen randomisierten RECOVERY-Studie verringert der Zusatz des Glukokortikoids Dexamethason (FORTECORTIN, Generika) die Sterblichkeit gegenüber alleiniger üblicher Therapie bei Patienten mit COVID-19, die im Krankenhaus mit Sauerstoff behandelt oder invasiv beatmet werden. Nachdem in der vergangenen Woche lediglich eine Pressemitteilung1 verbreitet wurde, sind nun Ergebnisse auf einem Preprint-Server erschienen,2 also ohne Peer-Review. In der mehrarmigen, mit öffentlichen Mitteln geförderten, pragmatisch durchgeführten britischen Studie werden offen mehrere Therapien untersucht.* Voraussetzung für die Aufnahme ist neben der Hospitalisierung eine vermutete** oder bestätigte SARS-CoV-2-Infektion. Patienten, für die Kortikosteroide nach Einschätzung der behandelnden Ärzte definitiv angezeigt oder kontraindiziert sind, werden ausgeschlossen (17%, 1.965 von insgesamt 11.320 Patienten, die zum Teil zu anderen Therapien randomisiert wurden). 2.104 Patienten werden für bis zu zehn (im Median sechs) Tage einmal täglich mit 6 mg Dexamethason*** per os oder intravenös behandelt und mit 4.321 Erkrankten verglichen, die nur die übliche Standardtherapie erhalten.2

In der Gesamtgruppe sind die Patienten im Mittel 66 Jahre alt, zu 36% weiblich, 24% haben Diabetes mellitus, 27% eine Herz- und 21% eine chronische Lungenerkrankung. Bei 82% ist die SARS-CoV-2-Infektion mittels Labortest bestätigt, jeweils 9% haben ein negatives bzw. ausstehendes Ergebnis. 16% der Patienten sind bei Aufnahme in die Studie invasiv beatmet (einschließlich extrakorporaler Membranoxygenierung [ECMO])****, 60% unter Sauerstofftherapie und 24% ohne eine dieser Therapien. Erste Symptome traten im Median acht bis neun Tage vor Randomisierung auf.2

Primärer Endpunkt ist die Sterblichkeit innerhalb von 28 Tagen, für den 95% der Patienten vollständig nachbeobachtet sind. Die Gesamtmortalität ist mit 21,6% unter Dexamethason 3% niedriger als unter alleiniger üblicher Therapie (24,6%; Rate Ratio [RR] 0,83; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,74-0,92).2

Gemäß prädefinierten Subgruppenanalysen wird das Ergebnis von mehreren bei Aufnahme in die Studie vorliegenden Faktoren relevant beeinflusst:

Respiratorische Unterstützung: Bei Patienten, die bereits bei Randomisierung invasiv beatmet werden, wird die Sterblichkeit mit 29% gegenüber 41% (RR 0,65: 95% CI 0,51-0,82) tendenziell stärker gesenkt als bei Patienten unter Sauerstofftherapie ohne invasive Beatmung (21,5% vs. 25,0%; RR 0,80; 95% CI 0,70-0,92). Bei Erkrankten ohne respiratorische Unterstützung nimmt hingegen die Mortalität numerisch sogar zu (17% vs. 13%; RR 1,22; 95% CI 0,93- 1,61; p im Test auf einen Trend bezüglich respiratorischer Unterstützung < 0,001).2

Zeit seit Symptombeginn: Es profitieren nur Patienten, die mehr als 7 Tage nach Symptombeginn randomisiert werden, während bei frühzeitiger Randomisierung innerhalb von 7 Tagen nach Symptombeginn ein Einfluss auf die Mortalität ausbleibt (mehr als 7 Tage: 17% vs. 23%; RR 0,68; 95% CI 0,58-0,80; innerhalb von 7 Tagen: 27,5% vs. 26,5%; RR 1,01; 95% CI 0,87-1,17; p im Test auf einen Trend bezüglich Zeit seit Symptombeginn < 0,001).2

Alter: Ein stärkerer Effekt auf die Mortalität wird für Patienten unter 70 Jahre als bei Älteren errechnet:
- unter 70 Jahre: 10,9% vs. 16,5%; RR 0,64; 95% CI 0,52-0,78;
- 70 bis unter 80 Jahre: 31,3% vs. 30,5%; RR 1,01 95% CI 0,82-1,23;
- ab 80 Jahre 37,2% vs. 40,8%; RR 0,88; 95% CI 0,74-1,05 (p im Test auf einen Trend bezüglich des Alters = 0,03).2

Dabei sind diese Faktoren voneinander abhängig: So haben invasiv beatmete, also die in der Studie am stärksten profitierenden Patienten, schon länger Symptome als Patienten unter bzw. ohne Sauerstofftherapie (im Median 13 Tage vs. 9 bzw. 6 Tage).2 Dies spricht dafür, dass das Glukokortikoid auf eine erst später im Verlauf der Erkrankung einsetzende organschädigende Entzündungsreaktion wirkt. Die invasiv Beatmeten sind zudem etwa 8 bzw. 10 Jahre jünger als Patienten unter oder ohne Sauerstofftherapie (im Mittel 59 Jahre vs. 67 bzw. 69 Jahre). Dabei liegt die Mortalität bei Erkrankten ab 80 Jahre bzw. ab 70 bis unter 80 Jahre mit 40% bzw. 31% deutlich höher als bei Patienten unter 70 Jahre (15%).2 Weshalb sich für ältere Patienten tendenziell kein bzw. ein geringerer Nutzen errechnet, erscheint uns derzeit unklar.

Die Nachbeobachtung ist mit 28 Tagen kurz, 14% der Patienten sind zu diesem Zeitpunkt bzw. bei Studienende noch nicht aus dem Krankenhaus entlassen. Eine Auswertung zu einer möglichen Interaktion mit dem gleichzeitig im faktoriellen Design (a-t 2008; 39: 119) ebenfalls geprüften Rekonvaleszenten-Plasma fehlt. Als unerwünschte Ereignisse werden nur schwerwiegende Reaktionen erfasst, zu denen keine Ergebnisse berichtet sind.2

Die gerade aktualisierte S1-Leitlinie zur intensivmedizinischen Therapie von Patienten mit COVID-19 spricht bislang – außer für Remdesivir (e a-t 5/2020a), das den Autoren zufolge bei schwerer COVID-19- Erkrankung erwogen werden kann – für keine spezifische medikamentöse Therapie eine Empfehlung zur Anwendung außerhalb klinischer Studien aus. Die RECOVERY-Studie wurde allerdings noch nicht berücksichtigt.3

In Großbritannien wird inzwischen empfohlen, Dexamethason für hospitalisierte Erwachsene mit vermuteter oder bestätigter COVID-19-Erkrankung unter Sauerstofftherapie, Beatmung oder ECMO in Betracht zu ziehen. Für Schwangere und Stillende sind dort wie in der RECOVERY-Studie Prednisolon (DECORTIN H, Generika) oder Hydrokortison (HYDROCORTISON ROTEXPMEDICA u.a.) statt Dexamethason vorgesehen. Für Kinder ist ein Nutzen bislang nicht belegt.5

Mit Dexamethason (FORTECORTIN, Generika) hat erstmals ein Arzneimittel in einer großen randomisierten Studie (RECOVERY) einen mortalitätssenkenden Effekt bei COVID-19 gezeigt.

Aus unserer Sicht stellt das kostengünstige Glukokortikoid daher bei hospitalisierten Erwachsenen unter Sauerstofftherapie oder invasiver Beatmung eine erfolgversprechende Therapie dar, die wir derzeit bei diesen für vertretbar halten. Allerdings steht die Publikation in einer Peer-Review-Zeitschrift aus, und Fragen zur optimalen Dosierung und Therapiedauer, zum Nutzen in Subgruppen und zu unerwünschten Ereignissen bleiben offen und müssen weiter untersucht werden.

Erkrankte, die nicht beatmet sind und keinen Sauerstoff benötigen, sollten nicht mit Dexamethason behandelt werden, da die Sterblichkeit in RECOVERY bei diesen numerisch zunimmt.

(R = randomisierte Studie)
1Oxford University: Pressemitteilung vom 16. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=pant
R2HORBY, P et al.: medRxiv, online publ. am 22. Juni 2020; https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273
3KLUGE, S. et al.: Empfehlungen zur intensivmedizinischen Therapie von Patienten mit COVID-19 (S1-Leitlinie), Stand 19. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=aaks
4Prüfplan RECOVERY-Studie, Version 6.0, Stand 15. April 2020; http://www.a-turl.de/?k=amli
5WHITTY, C.: COVID-19 Therapeutic Alert, Stand 24. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=eust
*In RECOVERY wurde randomisiert in einem mittlerweile abgebrochenen Studienarm auch Hydroxychloroquin (e a-t 6/2020c) untersucht. Zudem werden das HIV-Mittel Lopinavir plus Ritonavir (KALETRA u.a.), das Antibiotikum Azithromycin (ZITHROMAX, Generika) sowie in einem faktoriellen Design Plasma von Patienten geprüft, die sich von SARS-CoV-2 erholt haben und deren Plasma daher neutralisierende Antikörper enthalten könnte (Rekonvaleszenten-Plasma). Bei progredienter COVID-19-Erkrankung wird auch das Rheumamittel Tocilizumab (ROACTEMRA) untersucht, wobei das Studienprotokoll hinsichtlich der Therapien angepasst werden kann und regional nur zu Therapien randomisiert wird, die auch verfügbar sind.4
**Typische Symptome mit entsprechenden Veränderungen im Röntgenthorax, wenn andere Ursachen ausgeschlossen oder unwahrscheinlich sind.4
***Andere Kortikoide bzw. Dosierung werden für Kinder, in Schwangerschaft und Stillzeit verwendet,4 wobei außer für Schwangere (n = 6) unklar ist, wie viele dieser Patienten in die Auswertung eingehen.
****Das Blut wird außerhalb des Körpers mit Sauerstoff angereichert und Kohlendioxid entfernt. Hierfür wird Blut kontinuierlich aus dem Körper durch einen Membranoxygenator und zurück in den Patienten gepumpt.

© 2020 arznei-telegramm, publiziert am 26. Juni 2020

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