REMDESIVIR (VEKLURY) GEGEN COVID-19

Im Juli 2020 wurde mit Remdesivir (VEKLURY) das erste Arzneimittel gegen COVID-19 zugelassen, allerdings unter „besonderen Bedingungen“ mit zahlreichen Auflagen. Angewendet werden darf das Virustatikum zur Behandlung von COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen* mit einer sauerstoffpflichtigen Pneumonie in klinischen Einrichtungen mit der Möglichkeit einer engmaschigen Überwachung.¹ Offiziell in den Handel gebracht wurde Remdesivir hierzulande noch nicht. Anbieter Gilead hat der Bundesregierung jedoch eine „limitierte Menge“ zur Verfügung gestellt, die durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) über Krankenhausapotheken kostenlos verteilt wird.²

EIGENSCHAFTEN: Remdesivir ist ein Prodrug, das nach Umwandlung in ein Adenosintriphosphat-Analog virale RNA-Polymerasen hemmt und in vitro Aktivität gegen SARS-CoV-2 aufweist sowie gegen Filoviren wie Ebolavirus sowie Paramyxoviren wie respiratorisches Syncytial-Virus.^1,3

WIRKSAMKEIT: Die Beurteilung der Wirksamkeit beruht maßgeblich auf der vom US-amerikanischen National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) durchgeführten ACTT-1-Studie⁴ (e a-t 5/2020a), zu der inzwischen eine vorläufige Auswertung publiziert ist. 1.059 hospitalisierte Patienten mit labortechnisch bestätigter COVID-19-Erkrankung sowie radiologischem Nachweis von Lungeninfiltraten, verminderter Sauerstoffsättigung, Sauerstofftherapie oder Beatmung gehen in die Auswertung der Doppelblindstudie ein. Im Mittel sind sie 59 Jahre alt, 50% haben eine Hypertonie, 37% Adipositas, 30% Typ-2-Diabetes und 12% eine koronare Herzkrankheit. Randomisiert sollen sie 10 Tage lang entweder Infusionen von Remdesivir (200 mg an Tag 1, gefolgt von täglich 100 mg) oder Plazebo zusätzlich zur zentrumsüblichen Therapie erhalten, wobei nach der Schwere der Erkrankung stratifiziert wird. Tatsächlich werden nur 33% 10 Tage lang behandelt. 28% der Patienten sind bei Auswertung noch nicht vollständig vier Wochen nachbeobachtet.³

Primär untersucht wird die Zeit bis zur Krankenhausentlassung oder bis im Krankenhaus keine Sauerstofftherapie und keine weitere medizinische Versorgung mehr erforderlich ist. Im Median wird diese Zeit unter Remdesivir von 15 auf 11 Tage reduziert (Rate Ratio [RR] 1,32; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,12-1,55). Bei Auswertung gemäß Stratifizierung ist bei „leichter bzw. mittelschwerer“ Erkrankung (11% der Patienten: Atemfrequenz unter 24 pro Minute und Sauerstoffsättigung über 94% ohne Sauerstoffzufuhr), für die Remdesivir nicht zugelassen ist, kein Unterschied belegt (im Median 5 Tage in beiden Armen). Es scheinen nur Patienten mit bei Randomisierung „schwerer“ Erkrankung (89% der Patienten) zu profitieren, (im Median 12 Tage versus 18 Tage, RR 1,37; 95% CI 1,15-1,63). Werden weitere Subgruppen bei „schwerer“ Erkrankung betrachtet, errechnet sich für invasiv beatmete oder mit extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) behandelte Patienten – für die Remdesivir ebenfalls zugelassen ist – kein Vorteil (26% der Patienten, RR 0,95; 95% CI 0,64-1,42). Für Erkrankte, die High-Flow-Sauerstofftherapie** erhalten oder nichtinvasiv beatmet werden, errechnet sich nur ein tendenzieller Vorteil (19% der Patienten, RR 1,20; 95% CI 0,79-1,81), bei den restlichen mit Sauerstoff behandelten Patienten erscheint der absolute Effekt zumindest im Median gering (7 Tage vs. 9 Tage; 40% der Patienten, RR 1,47; 95% CI 1,17-1,84).³ Ob die Beatmungsdauer verkürzt wird, bleibt unklar.

Die Mortalität unterscheidet sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (7% vs. 12% nach 14 Tagen). Daten zur Sterblichkeit innerhalb von vier Wochen fehlen.³

Drei weitere randomisierte Studien werden von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA unterstützend herangezogen: In einem inzwischen ebenfalls publizierten Vergleich an 402 hospitalisierten schwer an COVID-19 Erkrankten⁵ wirkt 10-tägige Behandlung (die allerdings nur 44% der Gruppenteilnehmer vollständig erhalten) hinsichtlich des klinischen Status nach 13 Tagen nicht besser als 5-tägige. Tendenziell schneidet die 5-tägige Therapie sogar besser ab. Aufgrund methodischer Mängel – wie offenes Design, deutliche Unterschiede in den Vergleichsgruppen vor Therapiebeginn – ist die Studie aber wenig aussagekräftig. Aus Sicht der EMA weisen die Daten aber darauf hin, dass 5-tägige Therapie – die nun als minimale Dauer in der Fachinformation¹ empfohlen wird – nicht zu einem Wirkverlust führt, wobei für invasiv Beatmete, die von der Studie ausgeschlossen werden sollten, keine Aussage hierzu getroffen werden kann.³

Keinen Vorteil für Remdesivir gegenüber Plazebo errechnet eine abgebrochene chinesische Doppelblindstudie⁶ mit 237 schwer erkrankten Patienten. Sie ist aber zu klein, um den Nutzen mit ausreichender statistischer Power zu beurteilen (vgl. e a-t 5/2020a). Darüber hinaus liegt eine Zwischenauswertung⁷ eines offenen, methodisch mangelhaften Vergleichs einer 5- oder 10-tägigen Therapie mit Remdesivir gegenüber üblicher Behandlung an 596 Patienten vor, die überwiegend keine Sauerstofftherapie benötigen (84%). Einen Nutzen kann die EMA aus den Daten dieser Studie derzeit nicht ableiten.³

Im europäischen Beurteilungsbericht findet sich eine lange Liste zu klärender Fragen, unter anderem zur Arzneimittelqualität, z.B. hinsichtlich Verunreinigungen, zur Verblindung in der ACTT-1-Studie oder ob deren Ergebnisse durch begleitende Anwendung von Glukokortikoiden verzerrt sind.³ Unklar ist aus unserer Sicht vor allem, welchen Nutzen Remdesivir als Zusatz zu Dexamethason (FORTECORTIN, Generika) bietet, das in der inzwischen ebenfalls publizierten britischen RECOVERY-Studie⁸ bei Patienten mit COVID-19 unter Sauerstofftherapie oder invasiver Beatmung die Mortalität senkt (vgl. a-t 2020; 51: 49-50). Aktuell prüft die EMA die Ergebnisse dieser Studie, um zur Anwendung des Glukokortikoids Stellung zu nehmen.⁹

Anbieter Gilead errechnet für Remdesivir eine relative Senkung der Mortalität um 62%, allerdings auf Basis eines indirekten Vergleichs mit üblicher Therapie¹⁰ – als Nutzenbeleg ungeeignet.

Der aktuellen deutschen S1-Leitlinie¹¹ zur intensivmedizinischen Therapie bei COVID-19 zufolge kann Remdesivir bei schwerer Erkrankung (pulmonale Manifestation, Hospitalisierung) erwogen werden, wobei für beatmete Patienten keine ausreichenden Daten vorliegen. Dexamethason wird hingegen bei beatmungspflichtigen Patienten mit COVID-19 empfohlen. In der RECOVERY-Studie wird die Sterblichkeit unter dem Glukokortikoid allerdings auch bei notwendiger Sauerstofftherapie ohne invasive Beatmung gesenkt.¹¹ Die US-amerikanischen National Institutes of Health empfehlen entsprechend Dexamethason bei COVID-19-Patienten, die Sauerstoff benötigen oder beatmet werden. Remdesivir soll wegen begrenzter Verfügbarkeit bevorzugt hospitalisierten Patienten vorbehalten bleiben, die Sauerstoff benötigen, diesen aber nicht als High-Flow-Therapie erhalten, beatmet sind oder mit ECMO behandelt werden, da für diese der Nutzen als unsicher eingeschätzt wird.¹²

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Die Daten zur Sicherheit sind unvollständig, zu keiner der Studien liegt der EMA bei Zulassung ein Abschlussbericht vor. In der ACTT-1-Studie werden – außer zu Überempfindlichkeit – nur schwere und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfasst. Insgesamt scheinen sie unter Remdesivir nicht häufiger zu sein als unter Plazebo (schwer: 29% vs. 33%, schwerwiegend 21% vs. 27%).^3,4 In der Fachinformation wird vor Überempfindlichkeit einschließlich anaphylaktischen Reaktionen gewarnt.¹ Es bestehen zudem Bedenken hinsichtlich potenzieller Hepatotoxizität. Transaminasenanstieg ist bei Gesunden, die 14 Tage lang täglich 150 mg Remdesivir erhalten, zu 75% beschrieben. In der ACTT-1-Studie sind Anstiege auf wenigstens das Fünffache der oberen Norm zwar nicht häufiger als unter Plazebo, die Datenqualität reicht jedoch für die Beurteilung einer potenziellen Hepatotoxizität derzeit nicht aus.³ Die Transaminasen sollen vor und ggf. während der Therapie überwacht werden, bei einem Anstieg ist sie ggf. abzubrechen. In Experimenten an Ratten und Affen wurde schwere Nierentoxizität beobachtet – eine Relevanz für Menschen ist nicht auszuschließen. Bei glomerulärer Filtrationsrate unter 30 ml/min soll Remdesivir nicht angewendet werden.¹ Im offenen Direktvergleich bei moderater Erkrankung nehmen gegenüber üblicher Therapie unter anderem Übelkeit (gepoolt 10% vs. 3%), Kopfschmerzen (5% vs. 3%), Hypotonie (3% vs. 0,5%) und Hypokaliämie (6% vs. 2%) zu.³

KOSTEN: Für alle Industrieländer soll der Preis für eine 100-mg-Dosis Remdesivir (VEKLURY) einheitlich bei 390 $ (ca. 330 €) liegen, der Preis für eine 5-tägige Therapie damit bei 2.340 $ (ca. 1.980 €, jeweils zuzüglich MwSt.).¹³

Mit Remdesivir (VEKLURY) ist das erste Arzneimittel gegen COVID-19 zugelassen. Angewendet werden darf das Virustatikum bei Erwachsenen und Jugendlichen mit COVID-19 und Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen.

In der für die Zulassung maßgeblichen Studie verkürzt Remdesivir bei schwer erkrankten Patienten die Zeit bis zur Krankenhausentlassung oder bis im Krankenhaus keine Sauerstofftherapie und keine weitere medizinische Versorgung mehr erforderlich ist, wobei der Nutzen bei High-Flow-Sauerstofftherapie, Beatmung oder ECMO unklar bleibt. Ob Mortalität oder Beatmungsdauer verringert werden, ist ebenfalls ungewiss. Unklar ist auch, welchen Nutzen Remdesivir als Zusatz zu Dexamethason (FORTECORTIN, Generika) bietet, das in der RECOVERY-Studie bei Patienten mit COVID-19 unter Sauerstofftherapie oder invasiver Beatmung bislang als einziges Arzneimittel nachweislich die Mortalität senkt.

Zahlreiche weitere Fragen zu Nutzen und Sicherheit, aber auch zur Arzneimittelqualität sind offen. Remdesivir ist deshalb nur „bedingt“, das heißt unter Auflagen, zugelassen. Beim derzeitigen Kenntnisstand sehen wir außerhalb klinischer Studien keine Indikation für das teure Virustatikum und ziehen Dexamethason vor, zu dem allerdings ebenfalls noch Fragen zu Nutzen und Sicherheit zu klären sind (vgl. a-t 2020; 51: 49-50).

© 2020 arznei-telegramm, publiziert am 28. August 2020

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