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Therapiekritik

ANTIGEN-SCHNELLTESTS AUF SARS-COV-2

Seit Mitte Oktober sieht die Verordnung für die Testung auf SARS-CoV-2-Infektion in bestimmten Situationen auch die Verwendung von Antigentests vor.1 Anders als die PCR, der Goldstandard, mit dem das Genom des Virus nachgewiesen wird, beruhen die Antigentests auf Nachweis von Virusproteinen. Die Mehrzahl der angebotenen Schnell- bzw. Point-of-Care-Tests (patientennahe Diagnostik) verwendet dabei die von Schwangerschaftstests bekannte Methode der (lateral flow) Immunchromatografie, bei der ein Farbumschlag nach wenigen Minuten ein positives Ergebnis anzeigt. Ähnlich wie für die PCR wird auch für die Diagnostik mittels Antigentest ein Abstrich aus dem Nasen-Rachen-Raum benötigt.

Empfohlen werden die Antigentests gemäß nationaler Teststrategie in Gebieten mit hoher SARS-CoV-2-Inzidenz (7-Tage-Inzidenz > 50/100.000) für die Reihentestung des asymptomatischen Personals von Krankenhäusern, Pflegeeinrichtungen, Operations- und Dialysezentren, Tageskliniken sowie Arztpraxen und von asymptomatischen Patienten/Bewohnern in Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen*, sofern in diesen Einrichtungen kein COVID-19-Fall aufgetreten ist, sowie für die Testung asymptomatischer Besucher dieser Einrichtungen. Anwender der Tests müssen in die Handhabung eingewiesen werden.2 Seit Anfang Dezember 2020 dürfen nach Teilnahme an einer entsprechenden Schulung auch Lehrer und Erzieher Antigentests durchführen. Apotheken dürfen die Tests seither nicht nur an Praxen, Krankenhäuser oder Pflegeeinrichtungen, sondern auch an Schulen und Kitas abgeben.3 Am 13. Dezember 2020 wurde zudem eine verpflichtende Testung des Personals – mehrmals pro Woche – sowie der Besucher in Alten- und Pflegeeinrichtungen beschlossen.4 Inzwischen gibt es auch kommerzielle Schnelltestzentren, in denen sich jedermann für einen allerdings hohen Aufpreis testen lassen kann.

*Bei Aufnahme in Krankenhäuser oder Pflegeeinrichtungen wird auch bei asymptomatischen Personen die PCR empfohlen.2 (Ergänzung nach Drucklegung)

Antigen-Schnelltests auf SARS-CoV-2 haben den Vorteil, dass sie rasch und unaufwändig Ergebnisse liefern. Die Sensitivität der Tests ist jedoch geringer als die der PCR, sie benötigen für den Nachweis von SARS-CoV-2 eine höhere Viruskonzentration.2 Die PCR kann auch sehr kleine Mengen des Viruserbguts nachweisen, da das genetische Ausgangsmaterial bei dem Verfahren so lange vervielfältigt wird, bis ein diagnostisches Signal erkennbar ist. Wie viele Vermehrungszyklen für ein positives Signal benötigt werden, gibt der so genannte Ct („Cycle threshold“)-Wert an, er ist daher ein Maß für die Viruskonzentration in der Probe. Werte über 30 gelten dabei als Zeichen geringer Virusmengen.5* Antigentests sollen jedoch trotz ihrer geringeren Sensitivität dazu beitragen, Infektionsketten zu unterbrechen, indem sie Patienten mit hoher Viruslast – wie sie für die Frühphase der Infektion typisch ist – als infiziert erkennen, bei denen die größte Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie die Infektion weitergeben.7,8 Demgemäß fordert die Weltgesundheitsorganisation (WHO) von akzeptablen Antigen-Schnelltests im Hinblick auf die analytische Sensitivität** eine Nachweisgrenze von 106 (= 1 Mio.) Genomkopien/ml, entsprechend einem Ct-Wert in der PCR von etwa 25 bis 30. Die diagnostische Sensitivität der Tests, also wie viele Infizierte sie als infiziert erkennen, sollte laut WHO zudem mindestens 80% betragen.8 Eine ähnliche Empfehlung gibt das Paul-Ehrlich-Institut (PEI): In seinen Mindestkriterien für SARS-CoV-2-Antigen-Schnelltests fordert das PEI eine Sensitivität von über 80% im Vergleich zur PCR.7

*Ct-Werte sind zwischen unterschiedlichen PCR-Verfahren allerdings nur eingeschränkt vergleichbar, bei gleicher Viruslast können die Ct-Werte von Labor zu Labor unterschiedlich ausfallen.6,7
**Die analytische Sensitivität beschreibt die Nachweisstärke einer diagnostischen Methode unter reinen Laborbedingungen.

Für den Marktzugang in der EU genügt es nach derzeitiger Rechtslage allerdings, dass die Hersteller die Zertifizierung selbst vornehmen.9 Das Angebot ist entsprechend unübersichtlich. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) listet gegenwärtig mehr als 300 kommerzielle Antigentests zum Nachweis von SARS-CoV-2, die die Kriterien des PEI erfüllen sollen. Die dortigen Angaben zu den Testeigenschaften stammen jedoch ausschließlich von den Herstellern selbst.10 Der jahrelange laxe Umgang mit den Vermarktungsvoraussetzungen für Medizinprodukte in der EU (vgl. a-t 2018; 49: 97-8) fällt den Behörden jetzt auf die Füße: Die europäische Kommission mahnt die Mitgliedsstaaten, sicherzustellen, dass Antigentests auf SARS-CoV-2 validiert wurden, bevor sie in die klinische Praxis eingeführt werden. Sie sollen zudem in dem Setting validiert werden, für das sie vorgesehen sind.9

Es liegt zwar inzwischen eine große Anzahl Hersteller-unabhängiger Validierungsstudien*** vor.11-13 Sie prüfen jedoch nur eine sehr kleine Zahl der verfügbaren kommerziellen Tests. Von den vom BfArM gelisteten Tests, die nach dem Prinzip der Immunchromatografie funktionieren (wie ein Schwangerschaftstest, ohne erforderliches Lesegerät), werden, soweit wir die Literatur überblicken, mit einer Ausnahme ausschließlich der von Abbott (PANBIO COVID-19 AG RAPID TEST DEVICE, hier im weiteren Text: Abbott) sowie der von SD Biosensor evaluiert, der hierzulande von Roche als SARS-COV-2 RAPID ANTIGEN TEST bzw. von Bestbion DX GmbH als STANDARD Q COVID-19 AG REAGENZIENKIT angeboten wird (hier im Folgenden: SD Biosensor). Eine Studie evaluiert zudem den NOWCHECK COVID-19 AG TEST der Firma Bionote (hier: Bionote). Die Sensitivität ist in diesen Studien gemessen am Goldstandard PCR zum Teil deutlich geringer (Abbott: 48% bis 92%, SD Biosensor: 39% bis 93%, Bionote: 89%)11,12 als in den Studien der Hersteller. Bei niedrigen Ct-Werten in der PCR als Maß für eine hohe Viruslast und Surrogat für Infektiosität fällt die Sensitivität der Antigentests allerdings durchweg höher aus. Bei Ct-Werten bis 25, bei denen von Infektiosität auszugehen ist, liegt sie meistens über 90%. Sie beträgt jedoch auch hier in der Mehrzahl der Studien nicht 100%.12****

***Die Hersteller sind an der Durchführung nicht beteiligt, zum Teil wurden die Tests jedoch von den Anbietern überlassen, bei vielen Arbeiten finden sich dazu aber keine Angaben.
****In vier Studien wird zudem der Test STANDARD F COVID-19 AG FIA REAGENZIENKIT (Sensitivität 47% bis 91%, bei Ct ≤ 25 88% bis 100%) der Firma SD Biosensor, in einer sehr kleinen Studie auch der Test SOFIA SARS ANTIGEN FIA (Sensitivität 94%; bei Ct ≤ 25 100%) der Firma Quidel geprüft.12 Beide Tests benötigen ein Lesegerät.

Zur Validierung für das regelmäßige Screening asymptomatischer Personen, ein Setting, in dem Antigentests hierzulande in erster Linie empfohlen werden, liegt unseres Wissens bislang nur eine Studie vor: Evaluiert wird hier der Abbott-Test in der Reihenuntersuchung asymptomatischer Fußballspieler und Angestellter der Clubs der niederländischen Nationalliga. Je nachdem, wie mehrere uneindeutige Ergebnisse gewertet werden, ergibt sich eine Sensitivität zwischen 61,8% und 69,1%. Die Sensitivität gemäß Ct-Werten wird nicht geprüft. Der Test scheint jedoch frühe und präsymptomatische Infektionen mit einer Sensitivität zwischen 81,2% und 90,9% besser zu erkennen als späte (25% bis 29,2%).14

Eine Arbeitsgruppe am Institut für Virologie der Berliner Charité prüft die analytische Sensitivität von sieben Antigen-Schnelltests, neben denen von Abbott und SD Biosensor den von der Firma Healgen hergestellten CORONAVIRUS AG RAPID TEST CASSETTE (SWAB), den von der Firma R-Biopharm AG hergestellten RIDAQUICK SARS-COV-2 ANTIGEN (der allerdings laut BfArM-Liste für die Anwendung im Labor vorgesehen ist), den NADAL COVID-19 AG TEST der Firma Nal von Minden sowie zwei weitere, die sich als weniger sensitiv herausstellen und nicht auf der BfArM-Liste verzeichnet sind. Die fünf sensitiveren Tests haben eine Nachweisgrenze zwischen 106 und 107 RNA-Kopien/ml, was die Autoren vorsichtig dahingehend interpretieren, dass die Tests negativ werden, wenn die Infektiosität einer SARS-CoV-2-Infektion nachlässt.13

Inzwischen beteiligen sich auch Labore des PEI und des Robert Koch-Instituts (RKI) an der Evaluierung. Anfang Dezember hat das PEI eine Liste mit 23 Antigentests auf SARS-CoV-2 veröffentlicht, die in behördeneigenen Laboren***** evaluiert und im Hinblick auf ihre Sensitivität als „dem derzeitigen Stand der Technik entsprechend“ bewertet wurden.15 Welche Kriterien für dieses Zertifikat angelegt wurden, lässt sich der Kurzbeschreibung der Studie nicht entnehmen. Auf Anfrage teilt uns das PEI mit, dass dafür „die Mehrheit von Proben mit Ct-Wert unter 25“ erkannt werden mussten.16 Ein solches Maß an Intransparenz erscheint uns nicht nachvollziehbar, auch wenn es sich um vorläufige Daten handelt.****** Antigentests, die hier evaluiert wurden, aber nicht dem Stand der Technik entsprechen, wurden laut PEI aus der BfArM-Liste entfernt.15

5*Beteiligt sind unter anderem auch das Konsiliarlabor für Coronaviren an der Berliner Charité und das Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr.
6**Eine vollständige Veröffentlichung der Ergebnisse ist nach Abschluss der Studie geplant.16

Ein negatives Ergebnis im Antigentest schließt somit eine Infektion mit SARS-CoV-2 nicht aus. Ansteckende Patienten werden allerdings zuverlässiger erkannt. Ein negatives Ergebnis ist jedoch lediglich als „Momentaufnahme“ zu werten, da sich hinter dem Befund nicht erkannte Infektionen verbergen können, die im weiteren Verlauf infektiös werden. Die Leopoldina empfiehlt in ihrer aktuellen Stellungnahme eine Gültigkeitsdauer für negative Ergebnisse von Antigen-Schnelltests von etwa einem Tag.17 Falsch negative Ergebnisse sind zudem auch bei ansteckenden Personen nicht gänzlich ausgeschlossen. Die Tests sind daher nicht als Ersatz, sondern nur als Ergänzung nichtpharmakologischer Maßnahmen zum Schutz vor Infektionen zu verwenden, die weiter eingehalten werden müssen.2

Akzeptable Antigentests sollen laut WHO eine Spezifität von mindestens 97% aufweisen.8 Das PEI fordert über 97%.7 Daten zur Spezifität aus Hersteller-unabhängigen Validierungsstudien weichen nicht so stark von denen der Hersteller-eigenen Studien ab wie die zur Sensitivität. Die Spezifität liegt in den meisten unabhängigen Studien bei 99% und höher.11,12 Dagegen bleiben in der Studie des Berliner Instituts für Virologie zwei Tests mit 88,2% (Healgen) und 94,9% (R-Biopharm) unter den Anforderungen von WHO und PEI. Bei letzterem soll es sich jedoch um ein damals noch nicht marktreifes Produkt gehandelt haben.13 In der Evaluationsstudie, an der unter anderem PEI und RKI beteiligt sind, wird die Spezifität nicht geprüft.15

Mit falsch positiven Befunden ist besonders bei geringer Vortestwahrscheinlichkeit wie beim Screening asymptomatischer Personen zu rechnen (vgl. a-t 2020; 51: 41-3). Achtung: Eine Fehlerquelle kann das zu späte Ablesen der Tests sein. Für den Test von SD Biosensor ist uns das Umschlagen negativer in positive Ergebnisse nach längerem Liegen – über die vom Hersteller angegebene Zeit hinaus – berichtet worden. Positive Ergebnisse im Antigentest müssen laut RKI immer durch einen positiven PCR-Test bestätigt werden.2

Richtig angewendet können hinreichend validierte Antigentests auf SARS-CoV-2 unseres Erachtens dazu beitragen, die Pandemie einzudämmen.

Ihr großer Vorteil ist, dass sie rasch und unaufwändig Ergebnisse liefern.

Erkannt werden durch die Tests vor allem Patienten mit hoher Viruslast, bei denen die Wahrscheinlichkeit, dass sie die Infektion weitergeben, am größten ist. Infektionsketten können so rasch unterbrochen werden.

Ein negatives Ergebnis im Antigentest schließt eine Infektion jedoch nicht aus. Es ist zudem eine Momentaufnahme, da sich hinter dem Befund eine nicht erkannte Infektion verbergen kann, die im weiteren Verlauf ansteckend wird. Falsch negative Ergebnisse sind zudem auch bei ansteckenden Patienten nicht gänzlich ausgeschlossen.

Alle, die die Tests nutzen, müssen sich über die Grenzen ihrer Aussagekraft im Klaren sein. Die Tests sind lediglich eine Ergänzung, kein Ersatz für nichtpharmakologische Schutzmaßnahmen wie Abstand und Masken, die weiter eingehalten werden müssen.

Auch mit falsch positiven Befunden ist zu rechnen. Alle positiven Ergebnisse in Antigentests müssen derzeit durch eine PCR bestätigt werden.

Von den vielen Tests im Angebot sind bisher nur die wenigsten Hersteller-unabhängig validiert worden.

Ein Problem ist daher nach wie vor die Auswahl eines Tests. Regelmäßig aktualisierte Übersichten über Hersteller-unabhängige Validierungsdaten bieten die Internetseiten einer deutschen Arbeitsgruppe11 wie auch die der Non-Profit-Organisation FIND.18 Einen gewissen Anhalt bietet auch die Liste des PEI. Die Behörden sind aufgefordert, rasch detaillierte Ergebnisse ihrer eigenen Evaluationsstudien zu veröffentlichen.

1Bundesministerium für Gesundheit: Verordnung zum Anspruch auf Testung in Bezug auf einen direkten Erregernachweis des Coronavirus SARS-CoV-2 (Coronavirus-Testverordnung – Test V), 14. Okt. 2020; http://www.a-turl.de/?k=chbe
2Robert Koch-Institut: Nationale Teststrategie – wer wird in Deutschland auf das Vorliegen einer SARS-CoV-2 Infektion getestet? Stand 8. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=ggol
3Bundesministerium für Gesundheit: Verordnung zur Änderung der Medizinprodukte-Abgabeverordnung im Rahmen der epidemischen Lage von nationaler Tragweite, 3. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=inkl
4Bundesregierung: Telefonkonferenz der Bundeskanzlerin mit den Regierungschefinnen und Regierungschefs der Länder am 13. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=adbe
5BERGNER, A.: daz.online, 22. Okt. 2020
6Robert Koch-Institut: Hinweise zur Testung von Patienten auf Infektion mit dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2, Stand 30. Nov. 2020; http://www.a-turl.de/?k=alza
7Paul-Ehrlich-Institut: Mindestkriterien für SARS-CoV-2-Antigentests im Sinne von § 1 Abs. 1 Satz 1 TestVO: Antigenschnelltests, 1. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=illg
8WHO: Target product profiles for priority diagnostics to support response to the COVID-19 Pandemic v.1.0, 28. Sept. 2020; http://www.a-turl.de/?k=orba
9European Commission: Commission Recommendation of 18.11.2020 on the use of rapid antigen tests for the diagnosis of SARS-CoV-2 infection, 18. Nov. 2020; http://www.a-turl.de/?k=isum
10BfArM: Antigen-Tests zum direkten Erregernachweis des Coronavirus SARS-CoV-2, Stand 15. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=eunh
11Diagnostics Global Health: Rapid antigen tests for the diagnosis of SARS-CoV-2 infection, Zugriff 7. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=ogtl
12Hersteller-unabhängige Validierungsstudien, Literaturverzeichnis über http://www.a-turl.de/?k=albs
13CORMAN, V.M. et al.: medRxiv, online publiziert am 13. Nov. 2020; https://doi.org/10.1101/2020.11.12.20230292
14WINKEL, B.M.F. et al.: medRxiv, online publ. am 4. Dez. 2020; https://doi.org/10.1101/2020.12.03.20243311
15Paul-Ehrlich-Institut: Vergleichende Evaluierung der Sensitivität von SARS-CoV-2 Antigenschnelltests, 4. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=oche
16Paul-Ehrlich-Institut: Schreiben vom 11. Dez. 2020
17BETSCH, C. et al. (Leopoldina): Ad-hoc-Stellungnahme vom 8. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=fiff
18FIND: FIND Evaluation of SARS-CoV-2 Antigen (Ag) Detecting Tests; Stand 11. Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=ahnw

ANTIGEN-SCHNELLTESTS AUF SARS-COV-2 (a-t 2020; 51: 102-4)

Zu Literaturzitat 12: ergänzendes Literaturverzeichnis

HERSTELLER-UNABHÄNGIGE VALIDIERUNGSSTUDIEN:

PAUL, G. et al.: Epidemiol. Bull., online publiziert am 11. Dez. 2020; https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2021/Ausgaben/03_21.pdf?__blob=publicationFile
LINDNER, A.K. et al.: Eur. Respir. J., online publiziert am 10. Dez. 2020; https://erj.ersjournals.com/content/erj/early/2020/11/26/13993003.03961-2020.full.pdf
GREMMELS, H. et al.: EClinicalMedicine, online publiziert am 5. Dez. 2020; https://www.thelancet.com/pdfs/journals/eclinm/PIIS2589-5370(20)30421-1.pdf
WINKEL, B.M.F. et al.: medRxiv, online publiziert am 4. Dez. 2020; https://www.medRxiv.org/content/10.1101/2020.12.03.20243311v1.full.pdf
TORRES, I. et al.: medRxiv, online publiziert am 2. Dez. 2020; https://www.medRxiv.org/content/10.1101/2020.12.01.20241562v1
KRÜGER, L. et al.: medRxiv, online publiziert am 30. Nov. 2020; https://www.medRxiv.org/content/10.1101/2020.11.27.20239699v1
DREVINEK, P. et al.: medRxiv, online publiziert am 24. Nov. 2020; https://medRxiv.org/cgi/content/short/2020.11.23.20237198v1.full.pdf
SCHWOB, J.M. et al.: medRxiv, online publiziert am 24. Nov. 2020; https://medRxiv.org/cgi/content/short/2020.11.23.20237057v1.full.pdf
BERGER, A. et al.: medRxiv, online publiziert am 23. Nov. 2020; https://medRxiv.org/cgi/content/short/2020.11.20.20235341v1.full.pdf
IGLOI, Z. et al.: medRxiv, online publiziert am 20. Nov. 2020; https://medRxiv.org/cgi/content/short/2020.11.18.20234104v1.full.pdf
MASIA, M. et al.: medRxiv, online publiziert am 17. Nov. 2020; https://medRxiv.org/cgi/content/short/2020.11.16.20230003v1.full.pdf
BULILETE, O. et al.: medRxiv, online publiziert am 16. Nov. 2020; https://medRxiv.org/cgi/content/short/2020.11.13.20231316v1.full.pdf
LANSER, L. et al.: Infection, online publiziert am 13. Nov. 2020; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7662025/
ALBERT, E. et al.: Clin. Microbiol. Infect., online publiziert am 13. Nov. 2020; https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/action/showPdf?pii=S1198-743X%2820%2930697-2
FIND: Evaluation of Bionote, Inc. NowCheck COVID-19 Ag Test, External Report, online publiziert am 5. Nov. 2020; https://www.finddx.org/wp-content/uploads/2020/11/Bionote_Ag-INTERIM-Public-Report_202011105-v1-3.pdf
ALEMANY, A. et al.: medRxiv, online publiziert am 3. Nov. 2020; https://medRxiv.org/cgi/content/short/2020.10.30.20223198v1.full.pdf
FENOLLAR, F. et al.: J. Clin. Microbiol., online publiziert am 2. Nov. 2020; https://jcm.asm.org/content/jcm/early/2020/10/30/JCM.02589-20.full.pdf
GUPTA, A. et al.: Indian J. Med. Res., online publiziert am 31. Okt. 2020
NALUMANSI, A. et al.: Int. J. Infect. Dis., online publiziert am 29. Okt. 2020; https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)32275-X/fulltext
LINARES, M. et al.: J. Clin. Virol., online publiziert am 16. Okt. 2020; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1386653220304017?via%3Dihub
FIND: Evaluation of SD Biosensor, Inc. STANDARD Q COVID-19 Ag Test, External Report, online publiziert am 16. Okt. 2020; https://www.finddx.org/wp-content/uploads/2020/10/SDQ-Ag-Public-Report_20201016-v1-1.pdf
FIND: Evaluation of SD Biosensor, Inc. STANDARD F COVID-19 Ag FIA, External Report, online publiziert am 16. Okt. 2020; https://www.finddx.org/wp-content/uploads/2020/10/SDF_Ag-INTERIM-Public-Report_20201016-v1.pdf
PORTE, L. et al.: medRxiv, online publiziert am 6. Okt. 2020; https://www.medRxiv.org/content/10.1101/2020.10.04.20206466v1
KRÜGER, L. et al.: medRxiv, online publiziert am 4. Okt. 2020; https://medRxiv.org/cgi/content/short/2020.10.01.20203836v1.full.pdf
CERUTTI, F. et al.: J. Clin. Virol., online publiziert am 29. Sept. 2020; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1386653220303966?via%3Dihub
LIOTTI, F.M. et al.: Clin. Microbiol. Infect., online publiziert am 23. Sept. 2020; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7510559/

© 2020 arznei-telegramm, publiziert am 18. Dezember 2020

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