BEHANDLUNGSSTRATEGIEN FÜR DAS PEPTISCHE ULKUS

An die Stelle eintöniger Kostform, Bettruhe und Rollkur in den vergangenen Jahrzehnten ist eine Vielfalt von Behandlungsmöglichkeiten für das peptische Ulkus getreten. Seit gut 15 Jahren gibt es Säuresekretionshemmer, die – wenn es um die Herabsetzung der Säuresekretion im Magen geht – weitaus mehr leisten als die traditionellen Antazida zur Pufferung der Magensäure. Therapeutisch läßt sich der körpereigene Schleimhautschutz verstärken – eine Auswahl, die frühere Ärztegenerationen nicht hatten. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, Risikofaktoren für die Entstehung peptischer Ulzera, wie der Einnahme nichtsteroidaler Entzündungshemmer, mit Schutzstoffen präventiv entgegenzuwirken und Helicobacter-pylori-Infektionen, die für Magenschleimhautläsionen und chronisch aktive Formen der Gastritis verantwortlich gemacht werden, medikamentös zu bekämpfen. Allen Behandlungsstrategien gemeinsam ist das Ziel, peptische Ulzera zur Abheilung zu bringen und ein Wiederaufflackern der chronischen Erkrankung hinauszuschieben. Noch immer lassen sich Ulkusrezidive nicht gänzlich verhindern (vgl. a-t 4 [1988], 34). Hinter jedem schlecht heilenden Magenulkus kann sich ein Malignom verbergen, weshalb die endoskopische Kontrolle besonders wichtig ist.1

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN: Diese haben in Deutschland mit 111 Millionen Tagesdosen jährlich die Antazida mit 105 Millionen Tagesdosen verdrängt. Innerhalb der letzten zehn Jahre verdreifachten sich die Verordnungen der H2-Antagonisten.1

H2-Antagonisten blockieren die Histamin-Wirkung am Histamin-H2-Rezeptor der Parietalzellen und setzen sowohl die nüchtern- als auch die nahrungsstimulierte Säuresekretion herab (vgl. a-t 10 [1982], 86; 6 [1986], 45; 11 [1990], 94). Alle Vertreter dieser Wirkstoffklasse – angefangen vom 1976 eingeführten Cimetidin (TAGAMET u.a.) bis hin zu den später hinzugekommenen Varianten – wirken in den therapeutisch üblichen Dosierungen gleich gut. Die therapeutischen Dosen betragen2 800 mg/Tag für Cimetidin, 300 mg/Tag für Ranitidin (SOSTRIL, ZANTIC), 40 mg/Tag für Famotidin (GANOR, PEPDUL), 300 mg/Tag für Nizatidin (GASTRAX, NIZAX) und 150 mg/Tag für Roxatidin (ROXIT).

Die Abheilungsraten für das Zwölffingerdarmgeschwür liegen nach vierwöchiger Einnahme bei ungefähr 75% und nach acht Wochen bei 85% bis 95% im Vergleich zu Heilungsraten von ungefähr 40% für Plazebo nach vier oder acht Wochen. Unkomplizierte Duodenalulzera sprechen auf die einmal tägliche Einnahme vor dem Schlafengehen gleich gut an wie auf mehrmals über den Tag verteilte Dosen. Die Wirksamkeit der vereinfachten Einmaldosis gilt beim Magenulkus als weniger gut abgesichert. Magengeschwüre, insbesondere solche, die auf chronischer Einnahme nichtsteroidaler Entzündungshemmer beruhen, heilen langsamer ab als Duodenalgeschwüre mit Gesamtraten zwischen 55% und 65% nach vierwöchiger Einnahme eines H2-Rezeptor-Antagonisten und 80% bis 95% nach acht Wochen. Mit gegenüber der Akutphase halbierter Dosierung als Langzeiterhaltungsdosen läßt sich die Rezidivhäufigkeit senken.

Unerwünschte Wirkungen der H2-Rezeptor-Antagonisten lassen sich heute verhältnismäßig gut überschauen. Schwere Systemkomplikationen sind selten. Cimetidin besitzt antiandrogene Eigenschaften, mit der Folge von Impotenz und Gynäkomastie. Auch Blutbildungsstörungen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Pankreatitis und interstitielle Nephritis als Ausdruck immunallergischer Reaktionen kommen vor. Andere H2-Rezeptor-Antagonisten sind in dieser Hinsicht unauffälliger. Cimetidin vermag mit dem Abbau anderer Stoffe in der Leber zu interferieren (Hemmung des Cytochrom P-450-Enzymsystems) – eine Eigenschaft, die problematisch sein kann, wenn gleichzeitig Arzneistoffe geringer therapeutischer Breite erforderlich sind wie Theophyllin (SOLOSIN u.a.), Cumarin-Antikoagulantien, Phenytoin (EPANUTIN u.a.) oder Lidokain (XYLOCAIN u.a.). Auch das später entwickelte Ranitidin (SOSTRIL/ZANTIC) wird an das Cytochrom P-450 Enzymsystem in der Leber, gebunden – wenngleich schwächer als Cimetidin.3 Cimetidin und Ranitidin erhöhen die Blutalkoholkonzentration durch Hemmung der Alkoholdehydrogenase um 90% bzw. 30%. Daher können Alkoholmengen, die sonst vertragen werden, funktionelle Beeinträchtigungen auslösen.4

Cimetidin erfreut sich immer noch des Rufes eines "Goldstandards" unter den H2-Rezeptor-Antagonisten dank seines hohen Erprobungs- und Verbreitungsgrades. Die verschiedenen H2-Rezeptorantagonisten liegen auf vergleichbarem Kostenniveau (s. Kasten Therapiekosten im Vergleich).

PROTONENPUMPENHEMMER: Als erster Vertreter einer antisekretorisch wirksamen Arzneistoffklasse, der sogenannten Protonenpumpenhemmer, kam im Herbst 1989 Omeprazol (ANTRA, GASTROLOC) in den Handel. Innerhalb eines Jahres wurden 11 Millionen Tagesdosen der Neuheit verkauft.1 Omeprazol greift beim letzten Schritt der Magensäurebildung an und blockiert die Wasserstoffionenfreisetzung (vgl. a-t 4 [1989], 41; 12 [1989], 110).

In Tagesdosen von 20 bis 30 mg/Tag wird über 90% der Säuresekretion in 24 Stunden gedrosselt. Standarddosen von H2-Rezeptor- Antagonisten haben in dieser Hinsicht einen Wirkungsgrad von 50% bis 80%. Mit höheren Omeprazol-Dosen läßt sich die Säureproduktion faktisch zum Erliegen bringen. Trotz kurzer Halbwertszeit wirkt Omeprazol über 24 Stunden, da es die für die H+-Ionensekretion verantwortliche ATPase irreversibel inaktiviert.

Bei täglich 20 mg Omeprazol liegen die Heilungsraten nach zwei Wochen bei 42% bis 83% und nach vier Wochen bei 82% bis 97%. Mit höheren Dosen steigen die Heilungsraten. Unter der Behandlung mit dem Protonenpumpenhemmer heilen Duodenalulzera in einigen Studien schneller ab als unter H2- Rezeptor-Antagonisten. Schmerzfreiheit setzt rascher ein (vgl. a-t 4 [1991], 35). Theoretisch wäre es möglich, hierdurch Kosten einzusparen. Dies mag indes ein Scheinvorteil sein, da auch H2-Antagonisten prompt die Symptome lindern, noch bevor das Ulkus vollständig abheilt.

Mit Omeprazol sollen sich auch Magengeschwüre rascher behandeln lassen als mit H2-Antagonisten. Für diese Indikation wurde Omeprazol jedoch beispielsweise in den USA bisher nicht zugelassen.3

In Großbritannien ähneln die Omeprazol-Indikationen denen der H2-Antagonisten, nachdem die Zulassungsbehörde den Protonenpumpenhemmer zur Erstanwendung während der Akutphase peptischer Ulzera freigegeben hat. Eine Dauertherapie ist dort nach wie vor nicht erlaubt. Eine Ausnahme bildet die Refluxösophagitis. Hier darf Omeprazol längere Zeit gegeben werden.6

Protonenpumpenhemmer besitzen ein breiteres Spektrum unerwünschter Wirkungen als H2-Antagonisten. Schmerzhafte nächtliche Erektionen und Gynäkomastie sind als Omeprazol-Störwirkungen bekannt. Agranulozytose, psychische Effekte einschließlich Depression und Aggressivität sowie Pankreatitiden wurden berichtet, ebenso Angina pectoris und Herzinfarkt. Infolge der verminderten Säurebildung steigen unter Omeprazol die Serumgastrin-Spiegel um das Zwei- bis Fünffache an und kehren erst wieder auf Normalwerte zurück, wenn das Mittel abgesetzt wird. Die langzeitig erhöhte Gastrin-Sekretion könnte im Magen enterochromaffine Zellhyperplasien und Karzinoidtumoren entstehen lassen. Dosisabhängige Karzinoidtumoren traten in der zweijährigen Toxizitätsprüfung bei Ratten nach Omeprazol auf. Beim Menschen fanden sich derartige Befunde auch nach längerer Omeprazol-Einnahme bisher nicht. In den USA ist der Säureblocker wegen bestehender Sicherheitsbedenken bisher nicht für die Langzeitverwendung zugelassen. Kurz vor der Vermarktung wurde kürzlich ein anderer Protonenpumpenhemmer wegen ungeklärter Kanzerogenitätsbedenken aus der Erprobung genommen.5 Das in Japan entwickelte Lansoprazol (OGAST) erhielt kürzlich in Frankreich die Zulassung für die Kurzzeittherapie peptischer Ulzera und endoskopisch nachgewiesener gastroösophagealer Refluxerkrankungen.

Omeprazol greift in das Cytochrom P-450-Enzymsystem der Leber ein. Hierdurch kann sich der Abbau von Diazepam (VALIUM u.a.), Antikoagulantien und Antiepileptika wie z.B. Phenytoin verlangsamen. Die Absorption von Digoxin (LANICOR u.a.) nimmt zu, wohingegen die Wirksamkeit von Prednison (DECORTIN u.a.) abnimmt.

Wegen der noch ungeklärten Kanzerogenität der Protonenpumpenhemmer und des im Vergleich zu den H2-Antagonisten mangelhaften Bewährungsgrades bleibt der Standort von Omeprazol der eines Reservemittels bei therapierefraktären Erkrankungen, da etwa 5% der peptischen Ulzera nicht auf H2-Antagonisten ansprechen. Tagesdosen von 40 mg Omeprazol über acht Wochen erweisen sich in sonst therapierefraktären Ulzera als wirksam.

SUCRALFAT (ULCOGANT u.a.): Dieses Salz aus Aluminiumhydroxid und Zucker (Sucrose) wird den schleimhautschützenden Mitteln zugerechnet. Sucralfat beeinflußt die Magenazidität kaum. Der in Wasser schlecht lösliche Stoff dissoziiert im sauren Milieu. Hierbei binden sich die negativ geladenen Sulfatgruppen an Proteine im ulzerierten Gewebe. Dies hemmt vermutlich die weitere Andauung durch Säure und mindert die proteolytische Schädigung. Der klinische Nutzen einer Standarddosis von 4 g/Tag entspricht beim Zwölffingerdarmgeschwür sowohl in bezug auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Ulkusabheilung als auch hinsichtlich der Rezidivverhütung den H2-Rezeptor-Antagonisten.

Sucralfat wird im Gastrointestinum wenig absorbiert. Schwerwiegende Störwirkungen fehlen. 2% bis 3% der Patienten klagen über Verstopfung. Da bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die Aluminiumspiegel im Plasma und Harn ansteigen können, ist hier die mögliche Aluminiumtoxizität zu beachten. Sucralfat vermindert die Aufnahme des Antiepileptikums Phenytoin (EPANUTIN u.a.) und von Gyrasehemmern wie Ciprofloxacin (CIPROBAY).

MISOPROSTOL (CYTOTEC): Prostaglandine hemmen die Magensäurebildung und stimulieren die Magenmukosa, Schleim und Bikarbonat abzusondern. Prostaglandinanaloge wie Misoprostol (CYTOTEC) könnten daher als Ulkustherapeutika Verwendung finden, sind jedoch nach den bisherigen Erfahrungen den H2-Antagonisten in bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit unterlegen (vgl. a-t 6 [1986], 46; a-t 10 [1988], 91; a-t 5 [1990], 49).

Misoprostol ist zwar zur Behandlung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren in Dosierungen von 2 x 0,4 µg/Tag bzw. 4 x 0,2 µg/Tag zugelassen, wird aber hierfür wenig verordnet. Der pharmazeutische Anbieter versucht, für dieses Mittel die Ulkusprävention bei Patienten zu erschließen, die eine Dauermedikation mit nichtsteroidalen Antirheumatika erhalten. Die Akzeptanz der Prostaglandinanaloge läßt zu wünschen übrig. Krampfartige Abdominalbeschwerden und massiver Durchfall sind häufig. In einigen Ländern Südamerikas steht Misoprostol im Ruf eines Abortivums mit teratogenen Eigenschaften (vgl. a-t 5 [1991], 46; 9 [1991], 78).7

PIRENZEPIN (GASTROZEPIN u.a.): Das Anticholinergikum Pirenzepin (GASTROZEPIN u.a.) besitzt bei Ulzera in ausreichender Dosierung die gleiche Wirksamkeit wie H2-Antagonisten oder Antazida.

Die unerwünschten Wirkungen dieses Säurehemmers sind geringer als bei der Verwendung von Atropin. Bei 100 bis 150 mg/Tag Pirenzepin – dies entspricht einer therapeutisch ausreichenden Dosierung – können Mundtrockenheit und Sehstörungen sowie Blutdyskrasien (vgl. a-t 11 [1986], 112; 3 [1989], 35) auftreten. Für Pirenzepin fällt die Nachfrage – 1990 sanken die verordneten Tagesdosen gegenüber dem Vorjahr um bis zu 30%.

ANTAZIDA puffern die sezernierte Magensäure. Als therapeutische Einzeldosis zur Neutralisation von Salzsäure sind 30 bis 50 mval notwendig. Mit einer Tagesdosis von 200 (4 x 50) mval werden vergleichbare Wirkungen wie mit H2-Antagonisten erreicht.1,2 Die gängigen Präparate enthalten Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Kalziumkarbonat, Natriumbikarbonat oder eine Kombination dieser Bestandteile. Die Tagestherapiekosten sind verhältnismäßig niedrig (s. Kasten Therapiekosten im Vergleich).

In kontrollierten klinischen Versuchen erwiesen sich magnesiumhaltige Antazida als etwa gleich wirksam wie H2-Antagonisten in der Heilungsförderung duodenaler Ulzera. Zur Rezidivverhütung sowie in der Behandlung des akuten Magenulkus ist die Wirksamkeit der Antazida weniger gut abgesichert.

Erst kürzlich wurde erkannt, daß die Wirksamkeit Aluminium- und Magnesium-haltiger Antazida nicht allein von ihrer Neutralisationskapazität abhängt, sondern daß sie darüber hinaus Schleimhautschutzeffekte entfalten. Dies soll niedrigere Dosierungen als bisher angenommen erlauben (120 bis 220 mval/Tag), die besser vertragen werden und zudem weniger kosten.

Gut erprobt und deshalb empfehlenswert sind MAALOXAN FORTE, MAALOX 70, SOLUGASTRIL Gel und GASTROPULGIT 50, während mit anderen Präparaten eine ausreichende Neutralisationskapazität erst mit wesentlich höheren Dosen zu erreichen ist, als sie von den Herstellern empfohlen werden (vgl. a-t 9 [1982], 79): RIOPAN 2- bis 4fach, GELUSIL LIQUID 4- bis 8fach, ALUDROX 7- bis 15fach, KOMPENSAN 7- bis 20fach und PHOSPHALUGEL 20- bis 40fach.

Abhängig von den Hauptbestandteilen sind spezifische Störeffekte zu berücksichtigen. SOLUGASTRIL, TRIGASTRIL und RENNIE enthalten neben anderen Antazida Kalziumkarbonat, welches zwar die Säure gut neutralisiert, bei Langzeiteinnahme jedoch zur Hyperkalziämie führen und dadurch die Gastrinfreisetzung und die Magensäuresekretion erhöhen könnte.1 Das stopfend wirkende Aluminiumhydroxid wird oft mit dem laxierend wirkenden Magnesiumhydroxid kombiniert (z.B. in MAALOXAN, MAALOX 70, TRIGASTRIL, PROGASTRIT u.a.). Die mit der Magnesiumhydroxid-Zufuhr verbundene Magnesiumabsorption vermag bei Nierenerkrankungen eine Magnesiumüberladung zu bedingen, während Aluminium bei Niereninsuffizienz Knochenerkrankungen und Enzephalopathie verursachen kann. Auch bei normaler Nierenfunktion kann die Langzeiteinnahme aluminiumhaltiger Antazida zur Hypophosphatämie und Osteomalazie führen. Ob Aluminium Hirnabbauerkrankungen beeinflußt, ist umstritten.

WISMUTPRÄPARATE: Vielfältig sind die Wirkungen von Wismutsalzen bei peptischen Ulzera. Sie fallen in Gegenwart von Säure zu unlöslichen Kristallen aus und werden in den Geschwürskratern gebunden, wodurch möglicherweise eine Schutzbarriere entsteht. Wismutsalze verstärken die Prostaglandin- und Bikarbonat-Sekretion in der Schleimhaut und unterdrücken das Wachstum von Helicobacter pylori, der für peptische Läsionen der Magenschleimhaut und chronisch aktive Gastritis mitverantwortlich gemacht wird. Wenn jedoch für die Rezidivprophylaxe die Sanierung des Helicobacter-pylori-Befalls auch noch 4 Wochen nach Beendigung der Akutbehandlung Voraussetzung ist und für diese Sanierung zusätzlich ein oder besser noch zwei Antibiotika verabreicht werden müssen, wird diese Therapie unverhältnismäßig aufwendig.1

Die Einnahme von Wismutpräparaten zusammen mit Metronidazol und einem Tetrazyklin bzw. mit Amoxicillin kann nur dann Rezidive verhindern, wenn die Beseitigung des Helicobacter-Befalls vollständig erfolgt. Sonst werden beim Zwölffingerdarmgeschwür nur Abheilungszeiten wie unter H2- Antagonisten erreicht.

Wismutpräparate werden bei Kurzzeitanwendung gewöhnlich gut vertragen, färben allerdings den Stuhl dunkel, was irrigerweise den Verdacht auf Magen-Darm-Blutungen aufkommen lassen könnte. Ferner hemmen sie die Aufnahme eingenommener Tetrazykline und Salizylate. Die Langzeiteinnahme von Wismutverbindungen ist bedenklich, da nach deren Absorption schwere zentralnervöse Störungen entstehen können.

FAZIT: Die ein- oder zweimal tägliche Einnahme von H2-Antagonisten gilt zur Behandlung peptischer Ulzera als wirksam, wenig belastend und verhältnismäßig unbedenklich. Die wegen des möglichen karzinogenen Risikos in ihren Langzeitauswirkungen nicht abzuschätzenden Protonenpumpenhemmer vom Typ des Omeprazol (ANTRA, GASTROLOC) können im Vergleich mit H2-Antagonisten die Abheilungszeiten nur gering verkürzen, wirken aber auch in sonst therapierefraktären Fällen. Diese Eigenschaften verschaffen Omeprazol die Stellung eines Reservetherapeutikums für die Akutbehandlung therapierefraktärer Ulzera, dessen Anwendungsdauer auf wenige Wochen zu begrenzen ist.

Sucralfat (ULCOGANT u.a.) gilt als ebenso wirksam wie H2-Antagonisten, hat aber den Nachteil, daß es mehrfach täglich eingenommen werden muß. In effektiver Zusammensetzung und genügend hoher Dosierung sind Antazida ebenfalls wirksam und zudem kostengünstig. Bei der Dauereinnahme kann die Absorption der Salze Schwierigkeiten bereiten. Dies gilt insbesondere für Wismutzubereitungen. Die kombinierte Einnahme mit Antibiotika zur Eradikation von Helicobacter-pylori-Infektionen erscheint deshalb problematisch, wenngleich die vorhandenen Studienergebnisse auf einen beachtlichen Stellenwert für die Rezidivverhütung hinweisen.