WIE WIRD ANTIKOAGULIERT?

In den letzten Jahren ließ sich für verschiedene Erkrankungen der Nutzen einer gerinnungshemmenden Langzeittherapie sichern. Zunehmende Bedeutung erlangt die in einigen Bereichen etablierte Prophylaxe mit Niedrigdosen von oralen Antikoagulantien bzw. Azetylsalizylsäure (ASS, ASPIRIN u.a.) mit dem Vorteil guter Wirksamkeit bei gesteigerter Verträglichkeit.

Heparin wird üblicherweise zur sofortigen Gerinnungshemmung gegeben. Die Behandlung mit oralen Antikoagulantien setzt zur gleichen Zeit ein, benötigt jedoch zwei bis vier Tage bis zur vollen Wirksamkeit. Meistens wird Heparin abgesetzt, sobald die gerinnungshemmende Wirkung oraler Antikoagulantien im therapeutischen Bereich liegt.1

Heparine

Zur Verfügung stehen unfraktioniertes Heparin mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 40.000 Dalton sowie niedermolekulares Heparin, das durch Fraktionierung von Heparin hergestellt wird (mittleres MG um 5.000 Dalton). Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin ist an Antithrombin III gebunden. Der Heparin-Antithrombin-III-Komplex hemmt eine Reihe von Gerinnungsfaktoren, im wesentlichen Faktor IIa (Thrombin) und Faktor Xa. Niedermolekulare Heparine besitzen eine deutlich schwächere "Anti-Faktor-IIa-Wirkung".2 Der für sie behauptete Vorteil geringerer Blutungsneigung bei gleicher antithrombotischer Wirksamkeit konnte bisher nicht bestätigt werden.

Der Vorzug niedermolekularer Heparine liegt in der längeren Halbwertszeit, die bei subkutaner Thromboseprophylaxe die einmal tägliche Verabreichung ermöglicht. Von Nachteil sind erschwerte Therapiekontrolle nach hohen Dosierungen, da sich die PTT unter niedermolekularen Heparinen nicht verlängert, und die unsichere Antidotwirkung von Protamin (PROTAMIN ROCHE u.a.) bei Blutungen. Die Therapiekosten für die Thromboseprophylaxe liegen – verglichen mit unfraktioniertem Heparin – um das Zwei- bis Vierfache höher (siehe Kasten; vgl. a-t 2 [1991], 21). Daher bleibt unfraktioniertes Heparin in den meisten Indikationsbereichen Mittel der Wahl.

HEPARIN I.V. ODER S.C.: Heparin wird kontinuierlich intravenös infundiert oder zweimal täglich subkutan injiziert. Bei subkutaner Injektion soll Kalzium-Heparin (CALCIPARIN u.a.) weniger Schmerzen verursachen als Natrium-Heparin (LIQUEMIN u.a.) Nach subkutaner Injektion werden therapeutische Spiegel nach zwei Stunden mit einem Maximum nach fünf Stunden erreicht. Die gerinnungshemmende Wirkung hält zehn Stunden an. Subkutanes Heparin in 12stündigen Intervallen wirkt zur Behandlung tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien etwa gleich gut wie intravenöses Heparin (vgl. a-t 6 [1992], 56). Einige Patienten können bei subkutaner Behandlung zeitweilig zu niedrig antikoaguliert sein. Patienten über 65 kg Körpergewicht benötigen eine um 50% höhere Heparindosis. Auch kann in den ersten 24 bis 48 Stunden eine Dosiserhöhung sinnvoll sein, um die therapeutische Wirkung zu gewährleisten. Die intravenöse Infusion empfiehlt sich bei sofort erforderlicher Antikoagulation, z.B. bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, ausgedehnten Lungenembolien, oder wenn die gerinnungshemmende Wirkung abrupt unterbrochen werden muß – wie vor Operationen, unter der Geburt oder bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko.1

LABORKONTROLLE: Die Heparinwirkung wird durch die Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (PTT) kontrolliert. Idealerweise sollte die Blutentnahme für die PTT täglich zur gleichen Uhrzeit erfolgen. Der therapeutische Bereich liegt zwischen dem 1,5- und 2,5fachen der durchschnittlichen Kontrollwerte. Unterhalb dieses Bereiches steigt das Risiko thromboembolischer Rezidive, oberhalb ist das Blutungsrisiko erhöht.1

DOSIS: Die hochdosierte intravenöse Behandlung beginnt mit einem Bolus von 5.000 IE Heparin, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion (im Ausnahmefall zwei Bolusdosen von 17.500 IE in 12stündigem Intervall subkutan). Für die intravenöse Infusion werden 25.000 IE Heparin in 50 ml Kochsalzlösung gegeben mit einer Konzentration von 500 IE/ml. Die Infusion beginnt mit 2,8 ml/Stunde (1.400 IE/Stunde; vgl. Kasten). Kinder benötigen geringere Heparindosen. Die kontinuierliche Infusion sollte sich am Gewicht orientieren, z.B. 15-25 IE/kg Körpergewicht (KG)/Stunde i.v. bzw. im Ausnahmefall 250 IE/kg KG 12stündlich s.c.

Bei Patienten mit Heparin-Infusion ist die PTT sechs Stunden nach dem initialen Heparinbolus zu ermitteln. Die Anpassung der Infusionsdosis richtet sich nach der PTT. Die PTT sollte zehn Stunden nach Dosisänderung bei Erreichen des neuen Steady state und mindestens täglich nach Erreichen therapeutischer Spiegel gemessen werden. Bei subkutaner Behandlung wird die PTT vier bis sechs Stunden nach Injektion bestimmt. Sollte ein Patient unzureichend antikoaguliert sein, kann ein weiterer intravenöser Bolus von 5.000 IE Heparin gegeben werden. Die Einstellung des therapeutischen Bereiches kann durch Begleitumstände mit erhöhter Gerinnungsbereitschaft wie Schwangerschaft oder maligne Erkrankungen, Thrombozytose, niedrige AT III-Spiegel, Art der Thrombose sowie durch defekte Infusionspumpen erschwert sein. Oft wird für Personen mit Lungenembolien und arteriellen Embolien mehr Heparin benötigt.1

Die niedrig dosierte subkutane Behandlung zur Thromboseprophylaxe (2 x täglich 5.000 bzw. bei Patienten über 65 kg 7.500 IE) erfordert keine regelmäßige Kontrolle der PTT, wegen der Möglichkeit der Heparin-induzierten immunogenen Thrombopenie jedoch in den ersten zehn Tagen eine Kontrolle der Thrombozytenzahl.

BEHANDLUNG VON BLUTUNGEN: Blutungskomplikationen stehen an erster Stelle der Störwirkungen. Wegen der kurzen Halbwertszeit von Heparin lassen sich Blutungen meistens durch Unterbrechen der Heparin-Infusion stoppen. Schwere Blutungen erfordern eine Neutralisierung mit Protaminsulfat (PROTAMIN ROCHE u.a.) in der Dosis von 1 mg pro 100 IE Heparin-Infusion in der vorangegangenen Stunde. Nach Infusionsunterbrechung für eine Stunde sollte diese Dosis halbiert und nach Unterbrechung für zwei Stunden auf ein Viertel reduziert werden. Eventuell ist eine Wiederholung der Behandlung notwendig, weil Protamin schneller eliminiert wird als Heparin.1 Bei Blutungen, insbesondere petechialer Art, ist auch an die Möglichkeit einer heparinbedingten immunogenen Thrombopenie zu denken.

Orale Antikoagulantien

Orale Antikoagulantien wirken über Vitamin-K-antagonisierende Eigenschaften. Die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (Prothrombin, Faktoren VII, IX, X) werden nicht mehr gebildet. Da die Synthese der Faktoren jedoch Zeit erfordert, setzt die Wirkung der Antikoagulation langsam ein (Beginn nach 6-12 Std., ausgeprägt nach 24-48 Std.). Die Gerinnungshemmung hängt von Zusatzfaktoren ab. Neben interindividuellen Unterschieden beeinflussen Ernährung und Begleitmedikation den Effekt. Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen beruhen auf Änderung der Verstoffwechslung, Beeinflussung der Absorption oder auf Synthesehemmung bzw. -förderung.*

*  Ausführliche Angaben zu Interaktionen und unerwünschten Wirkungen finden Sie im Arzneimittelkursbuch '92/93, S. 308f.

LABORKONTROLLE: Die Therapieüberwachung mit dem Quick-Test bringt Unsicherheit. Durch Qualitätsunterschiede des in den verschiedenen Test-Kits benutzten Thromboplastins sind Quick-Werte verschiedener Labors nicht direkt vergleichbar. Es wurde daher ein internationaler Standard eingeführt, der über ein Referenzserum für jedes Labor und für den jeweiligen Test-Kit getrennt zu ermitteln ist und als INR (International Normalized Ratio) angegeben wird. Die Umrechnungen auf Quick-Werte dienen als Anhalt, sind jedoch unscharf:

Für die meisten Indikationen liegt der therapeutische Bereich bei einem Quick-Wert zwischen 15 und 30%. Die Häufigkeit von Blutungen steigt mit abnehmendem Quick-Wert. Wenn bei gleichzeitiger Heparinbehandlung die PTT das 2,5fache der Kontrolle überschreitet, ist die Plasmaprobe mit Protamin zu neutralisieren.

DOSIS: Bei venösen Thrombosen kann mit der Einnahme oraler Antikoagulantien neben der Heparinisierung normalerweise am 1. Tag und bei massiven iliofemoralen Thrombosen und Lungenembolien am 3. bis 7. Tag begonnen werden. Das Antikoagulans wird möglichst täglich zur gleichen Uhrzeit zwischen 17 und 19 Uhr eingenommen und der Quick-Wert nach 16 Stunden bestimmt, also am nächsten Morgen zwischen 9 und 11 Uhr. Dies ermöglicht eine Dosisanpassung tagsüber vor der nächsten Einnahme (vgl. Kasten).1 Bei normalem Quick-Wert zwischen 60 und 100% beginnt die Behandlung mit 4 - 6 Tabletten (12 - 18 mg) Phenprocoumon (MARCUMAR, FALITHROM) am 1. Tag und mit 2 - 4 Tabletten (6 - 12 mg) am 2. Tag. Bei Quick-Werten unter 60% vor Therapiebeginn wäre von einem vorliegenden Leberschaden auszugehen und eine Behandlung mit Cumarin- Antikoagulantien ausgeschlossen. Heparin ist zu bevorzugen. Am Morgen des 3. Tages liegen die Quick-Werte von 50% der Patienten im therapeutischen Bereich. Heparin kann gegebenenfalls abgesetzt werden. Mit einer erneuten Quick-Wert-Bestimmung wird die Erhaltungsdosis ermittelt. Meistens genügen niedrige Dosierungen zwischen 1/2 und 1 1/2 Tabletten Phenprocoumon, um den Quick-Wert im therapeutischen Bereich zu halten.3 Zunächst sind Quick- Wert-Bestimmungen alle 1 - 2 Tage erforderlich.3 Sobald die Erhaltungsdosis ermittelt ist, reicht die wöchentliche Kontrolle.1

BEHANDLUNG VON BLUTUNGEN: Blutungen sind die häufigste Komplikation. Bei leichten Blutungen genügen 5 bis 10 mg Vitamin K oral. Vitamin K versagt als Gegenmittel bei schweren Blutungen, da die Synthese der Gerinnungsfaktoren Zeit erfordert (ca. 24 Stunden). Deshalb sind Gerinnungsfaktoren (wie gerinnungsaktives Frischplasma [FFP], mitunter Prothrombinkonzentrat [z.B. 50 IE/kg KG Faktor-IX-Konzentrat]) für die Notfallbehandlung notwendig.1

THERAPIEÜBERWACHUNG: Die Wirkung oraler Antikoagulantien kann sich nach Entlassung aus dem Krankenhaus verändern. Regelmäßige wöchentliche Quick-Kontrollen mit Dosisanpassung sind innerhalb der ersten vier bis sechs Wochen ratsam, danach bei guter Compliance und Quick-Wert-Einstellung alle ein bis zwei Monate. Die Patienten erhalten einen "Antikoagulantien-Paß" mit Hinweisen über Risiken der gerinnungshemmenden Behandlung. Wichtig ist die Kenntnis über gerinnungshemmende Medikamente wie Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.) sowie Alkohol. Auf die Selbstmedikation mit rezeptfreien Medikamenten muß wegen möglicher Wechselwirkungen verzichtet werden. Interkurrente Erkrankungen können häufigere Therapiekontrollen erfordern. Für Patienten mit Thromboseneigung empfiehlt sich die Überweisung in eine Spezialklinik.1

Thrombozytenaggregationshemmer

Thrombozytenaggregationshemmer wirken nur bei Thrombosen im arteriellen Schenkel des Kreislaufs. Prototyp der Wirkstoffklasse bleibt Azetylsalizylsäure (ASS, ASPIRIN u.a.). 150-160 mg/Tag hemmen die Thromboxan-A2-Synthese irreversibel, d.h. entsprechend der Lebenszeit der Thrombozyten von rund 8 Tagen. Niedrige Dosen (50-150 mg) gelten als vorteilhaft, da bei vollständiger Suppression der Thromboxan-A2-Synthese die endotheliale Synthese des vasodilatatorisch und antiaggregatorisch wirkenden Prostazyklin erhalten bleiben soll (vgl. Seite 72, a-t 2 [1983], 14).4 Neuere Studien belegen den Nutzen zur Prophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse auch in niedrigen Dosen bei geringer Rate unerwünschter (insbesondere gastrointestinaler) Wirkungen. Jedoch sind diese Befunde noch nicht so abgesichert, daß uneingeschränkt Niedrig-Dosen zu empfehlen sind.

Ticlopidin (TIKLYD) beeinflußt die Thrombozytenfunktion unter anderem durch Hemmung der Fibrinogenbindung an die Plättchen. Mehrere Studien belegen die Wirksamkeit hinsichtlich Senkung von Mortalität und Reinsulthäufigkeit bei Patienten mit TIA bzw. Schlaganfall.5,6 Neben gastrointestinalen Störwirkungen werden bei bis zu 2% der Patienten Neutropenien, Agranulozytosen und aplastische Anämien beobachtet. Die in klinischen Studien gering besseren Ergebnisse gegenüber ASS werden durch die häufigen Blutschäden kompensiert, so daß Ticlopidin ein Reservetherapeutikum darstellt (vgl. a-t 4 [1993], 37 und 5 [1993], 49). Im Vergleich zu ASS kostet Ticlopidin rund das 30- bis 50fache (s. Therapiekosten im Vergleich).

Andere auf die Thrombozytenfunktion einwirkende Mittel wie Dipyridamol (in ASASANTIN u.a.) oder Sulfinpyrazon (ANTURANO u.a.) bleiben in kontrollierten Studien ohne gesicherten Nutzen.7

Mit Hirudin (Blutegelwirkstoff) wird eine weitere antithrombotisch und antikoagulatorisch wirkende Substanz erforscht, die noch ungenügend klinisch erprobt ist.8

FAZIT: Mit Antikoagulantien vom Cumarintyp, Heparin und Thrombozytenaggregationshemmern stehen mehrere Wirkprinzipien für die gerinnungshemmende Langzeittherapie mit jeweils spezifischen Anwendungsbereichen zur Verfügung. Für Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.) und orale Antikoagulantien ließ sich inzwischen der Nutzen einer niedrig dosierten Langzeitprophylaxe belegen. Ihre Einsatzmöglichkeiten besprechen wir in Kürze.