aus arznei-telegramm 6 (1983), 59:

USA – Hepatitis mit kurzer Inkubationszeit bei Faktor-VIII-Konzentrat-Verwendern: Seit gut zehn Jahren ist bekannt, daß Hämophile nach intravenöser Verabreichung von Faktor-VIII-Konzentraten ein erhöhtes Hepatitis-Risiko tragen. An Hepatitis erkrankte Personen sollen deshalb nach Möglichkeit als Blut- oder Plasmalieferanten ausgeschlossen werden. Eine Senkung des Risikos der Hepatitis-Übertragung durch Blutprodukte verspricht man sich vom verbesserten Spender-Screening durch serologische Kontrollen und von der im letzten Jahr eingeführten Hepatitis-B-Schutzimpfung.
Die einmalige Gabe eines Faktor-VIII-Konzentrates kann indes, wie soeben bekannt gewordene Untersuchungen der Tulane University in New Orleans (USA) belegen, Leberinfektionen hervorrufen. Sechs Bluterkranke mit Faktor-VIII-Mangel wiesen binnen 24 bis 85 Tagen nach Beginn der Faktor-VIII-Substitution mit Präparaten drei verschiedener Hersteller die Zeichen einer Hepatitis auf: In vier Fällen war die Leberentzündung klinisch apparent mit einer Symptomdauer von 14 bis 60 Tagen nach Hepatitis-Ausbruch. In den beiden anderen Fällen sprachen die Laborbefunde für die Virusinfektion. Mutmaßlich handelte es sich bei allen Erkrankungen um den Non-A-Non-B-Typ.

Das Infektionsrisiko scheint nicht dosisabhängig zu sein. Faktor-VIII-Hochkonzentrate sind mit Vorsicht zu verwenden.

ANDES, W. A.: J. Amer. Med. Ass. 249 (1983), 2331

Nicht nur wegen der höheren Substitutionskosten mit Faktor-VIII-Hochkonzentraten, sondern auch wegen des Hepatitis-Risikos wird für die Bluterbetreuung in einigen Ländern, wie z.B. in der Schweiz und Frankreich, Kryopräzipitat-Präparaten der nationalen Blutspendedienste vor den industriell hergestellten Hochkonzentraten der Vorzug gegeben. Am Plasmaaufkommen für Hochkonzentrat-Präparate sind durch Plasmapooling zahlreiche Spender beteiligt. Bei den Empfängern von Kryopräzipitaten läßt sich die Zahl der Spender und damit das Hepatitis-Risiko klein halten.

Daneben besteht die Gefahr, daß durch den Import von Faktor-VIII-Präparaten aus den USA das dort häufigere, jetzt vieldiskutierte AIDS-Syndrom in die Bundesrepublik eingeschleppt wird (–Red.).

aus arznei-telegramm 11 (1984), 90:

Bundesrepublik – Faktor-VIII-Präparate sollen AIDS-sicher werden: Höhere Anforderungen werden die Arzneimittelzulassungsbehörden an die Hersteller von Faktor-VIII-Präparaten richten. Die neuerdings entwickelte Antikörperbestimmung gegen HTLV3-Viren – das sind die mutmaßlichen Erreger der AIDS-Erkrankung – erlaubt den Ausschluß von Blutspendern mit einer AIDS-Infektion. In spätestens sechs Monaten sollen alle Anbieter von Faktor-VIII-Konzentraten AIDS-sichere Plasmen für ihre Produktion verwenden. Das neue Testverfahren ist spezifischer als der bisher vom Bundesgesundheitsamt propagierte HBc-Test (Core-Antigen), der mit einer Unsicherheit von etwa 5% falschpositiven Resultaten belastet sein soll, so daß Plasma unnötig verworfen werden muß, auch wenn es nicht AIDS-kontaminiert ist (ati d).

aus arznei-telegramm 5 (1987), 42:

AIDS-ERKRANKUNGEN BEI BLUTERN –
EINE VERMEIDBARE EPIDEMIE

Kurz nach der Erstbeschreibung des erworbenen Immundefekt-Syndroms AIDS 1981 wurde die virale Genese der Erkrankung belegt und damit auch die Gefahr der Übertragung durch Blut und Blutprodukte aufgezeigt. Die Infektionsroute entspricht der der Hepatitis.

Im Entdeckungsjahr des AIDS-Syndroms suchte der Bundesverband der Ortskrankenkassen in Bonn neue Therapiestrategien für die etwa 2.500 an einer schweren oder mittelschweren Hämophilie Erkrankten in der Bundesrepublik (80% Hämophilie A, 20% Hämophilie B). Blutergüsse in Gelenke und Muskelgewebe infolge Gerinnungsstörungen bedrohen die Mobilität der Bluterkranken. Die Behandlung beschränkt sich darauf, die im Blut von Hämophilen fehlenden Gerinnungsfaktoren zu übertragen.

Dies geschah in den 20er Jahren durch Bluttransfusionen mit hohen Volumina und dem Risiko der Hypervolämie. Vor allem Forschungen zur Blutkonservierung während des Korea-Krieges führten 1964 zur Entdeckung von Kryopräzipitaten. Sie werden durch Schockgefrieren des individuellen Spenderplasmas und anschließend langsames Auftauen gewonnen, wobei sich die Gerinnungsfaktoren mit anderen Bestandteilen im Kryopräzipitat vom Überstand trennen. Ab 1968 gab es gereinigte Kryopräzipitate als "Konzentrate". Seit den 70er Jahren stehen Faktor-VIII- und Faktor-IX- Präparate aus industrieller Aufbereitung zur Verfügung, die durch Poolen von Spenderplasma von bis zu 6.000 Spendern gewonnen werden. Für den Bluter sind Begleitprotein-ärmere Konzentrate bequemer anzuwenden. Die geringeren Volumina lassen sich in kürzerer Zeit infundieren als die höhervolumigen kältegefällten Präparate (Kryopräzipitate). Unverträglichkeitsreaktionen durch Fremdeiweiß scheinen seltener zu sein.

Die in Los Angeles entwickelte Heimselbstbehandlung der Bluter mit industriell gefertigten Konzentraten führte 1971 das Institut für Experimentelle Hämatologie und Bluttransfusionswesen der Bonner Universitätskliniken ein. Die Dosierungsgewohnheiten des Bonner Institutes übersteigen den Faktor-VIII-Konzentratverbrauch im internationalen Vergleich um das Vier- bis Zehnfache, wobei im Vergleich zu den USA in der Bundesrepublik bis 1981 für Faktor-VIII-Konzentrate von Gesetzlichen Krankenkassen pro Einheit etwa der fünffache Preis bezahlt wurde.

1981 benutzten die Krankenkassen ihre Nachfragemacht, um die Kosten der Faktor-VIII-Importe aus den USA zu verbilligen, nicht aber um infektionsärmere, international übliche Therapiestandards durchzusetzen.1

Ausländische Experten bemängelten, daß Kosten und Hepatitisrisiko in der Bluterbehandlung in der Bundesrepublik praktisch keine Rolle zu spielen scheinen, und daß den vom Bonner Institut vorgegebenen Behandlungserfolgen die wissenschaftliche Dokumentation fehle.6

Daß Leberschäden nach industriell gefertigten Hochkonzentraten häufiger auftreten als nach Kryopräzipitaten, stand Ende der 70er Jahre fest. Die von tausend und mehr Spendern stammenden Hochkonzentrate gelten in bezug auf Hepatitis als risikoreicher. In Analogie zur Hepatitis-Übertragung durch Blutprodukte war nach Bekanntwerden der AIDS-Erkrankungen in den USA vorauszusehen, daß mit den Plasmaspenden aus den USA eine AIDS-Welle unter Hämophilen ausgelöst würde. US-Blutderivate stammten von Spendern aus Risikogruppen in unterprivilegierten Schichten (u.a. Slumbewohner, Drogenabhängige, Südamerikaner, Homosexuelle u .a.). Noch vor dem Nachweis des HIV-Virus mit kommerziell erhältlichen Test-Kits in Blutspenden dämmten die Gesundheitsbehörden anderer Länder Bluteinfuhren aus den USA ein und versuchten, den Bedarf mit nationalen Mitteln sicherzustellen. Zu dieser Zeit fehlten Beweise für die Unbedenklichkeit hitzebehandelter Konzentrate.

Den Ausschluß von Blutspendern mit einer AIDS-Infektion durch entsprechende Tests schrieb das Bundesgesundheitsamt erst zum 1. Oktober 1985 vor, obwohl die Bestimmungsmöglichkeit seit März des Jahres verfügbar war. In der Blutspendezentrale des Saarlandes fahndete man bereits seit 1983 systematisch nach Risikogruppen. Ein infizierter Neuspender im Gesamtkollektiv wurde vor dem 1. Oktober 1985 entdeckt und konnte von der Spende ausgeschlossen werden.4 AIDS-verseuchte Plasmakonzentrate sollen in der Bundesrepublik Deutschland bis zum Herbst 1986 eingesetzt worden sein. Eine Anhörung des Bundesgesundheitsamtes im Herbst 1983 zur Sicherheit Faktor-VIII-haltiger Präparate blieb ohne Konsequenzen – trotz der Erkenntnis, daß Herkunftsland, Poolgröße und Spenderqualität das Infektionsrisiko beeinflussen und eine autarke bundesdeutsche Versorgung durch die gemeinnützigen Blutspendedienste, wie vom Europarat seit langem gefordert,7 möglich war. Dem Bundesgesundheitsamt erschien ein Rückzug der industriell gefertigten Faktor-VIII-Präparate sowie ein Importverbot "nicht denkbar".5

Eine erste Bilanz dieser Unterlassung zog die Medizinische Universitätsklinik Bonn im Januar 1987 in einem Gutachten.3 Von den 780 in Bonn betreuten Hämophilen sind 61% (475 Patienten) seropositiv für Anti-HIV-Antikörper. Etwa 50% der bisher untersuchten seropositiven Hämophilen weisen Symptome der HIV-Infektion auf. Fast 10% der mituntersuchten weiblichen Sexualpartner der Hämophilen reagieren seropositiv. Die Klinik stellt eine alarmierende Zahl von Neuerkrankungen im Jahr 1986 fest. Von 1982 bis 1986 wurden 26 Patienten mit dem Vollbild von AIDS in den Universitätskliniken Bonn behandelt. Im Laufe des Jahres 1986 mußten 61mal HIV-infizierte Personen stationär aufgenommen werden. Bis Jahresende 1987 ist mit mindestens zehn ständig durch AIDS-Patienten belegten Betten zu rechnen. Es muß eine besondere AIDS-Ambulanz für die Hämophilen eingerichtet werden mit allein 1.440 Routineuntersuchungsterminen pro Jahr. Fast gleichzeitig zieht das Hämophiliezentrum der Universitätsklinik in Arkansas (Littlerock/Arkansas-USA) eine Bilanz der Unbedenklichkeit der dort verwendeten Kryopräzipitate.2 Von zwölf Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen vier und 20 Jahren (im Mittel 8,8 Jahre), die während ihres gesamten bisherigen Lebens ausschließlich Kryopräzipitate erhalten hatten, fand sich in keinem Fall ein Anhalt für eine AIDS-Infektion oder Vorstadien der Erkrankung.

FAZIT: In Ausgabe 6/83 des arznei-telegramm erörterten wir die Gefahren des Imports industriell gefertigter Faktor-VIII-Präparate aus den USA. Das dort häufigere AIDS-Syndrom könne in die Bundesrepublik eingeschleppt werden, wenn nicht andere Behandlungsstrategien für die Bluterbetreuung die Versorgung mit importierten Faktor-VIII-Präparaten ablösten, denn am Plasmaaufkommen für Hochkonzentrat-Präparate sind durch Plasmapooling zahlreiche Spender beteiligt. Bei den Empfängern von Kryopräzipitaten lasse sich die Zahl der Spender und damit auch das Infektionsrisiko klein halten. Die sich jetzt abzeichnende AIDS-Epidemie unter Blutern wäre vermeidbar gewesen.

aus arznei-telegramm 2 (1989), 21:

Hitzebehandelte Faktor-VIII-Konzentrate als Infektionsquellen: Weil nach gegenwärtigem Erkenntnisstand auch bei 60 °C hitzebehandelte Faktor-VIII-Präparate eine HIV-Virusinfektion übertragen können, dürfen nach einer Entscheidung des schwedischen Gesundheitsministeriums nur noch solche Hämophile damit behandelt werden, die bereits HIV-positiv reagieren.1

Faktor-VIII-Konzentrate der Behringwerke mit dem Zusatz HS wie "hepatitissicher", die bei 60 °C in Gegenwart von Stabilisatoren hitzeinaktiviert werden, bieten keine Gewähr für Hepatitissicherheit. Daß möglicherweise eine Non-A-Non-B-Hepatitis mit hitzeinaktiviertem Faktor-VIII- Konzentrat aus dem Plasma bezahlter Spender wie z.B. mit dem Fertigpräparat HAEMATE HS (Behringwerke) übertragen werden kann, wurde seit 1984 wiederholt berichtet. Nun muß auch der Erwerb einer akuten Hepatitis-B-Infektion durch das hitzebehandelte Faktor-VIII-Präparat in Betracht gezogen werden.

Aus den Bonner Universitätskliniken wurden kürzlich zwei Fälle einer Hepatitis-B-Übertragung nach Anwendung von HAEMATE HS der Behringwerke berichtet. In beiden Fällen handelte es sich um HAEMATE HS einer bestimmten Charge (01101). Es wird eine hohe Belastung des Spenderplasmas mit Hepatitis-B-Virus vermutet, wenngleich die Austestung des Fertigpräparates negative Ergebnisse für HBsAg und Hepatitis-B-Virus DNA ergeben hatte.

Die Zusatzbezeichnung "HS" steht laut Behringwerke nur noch als Kürzel für "hitzesterilisiert". Die aktive Immunisierung gegen Hepatitis B mit entsprechenden Vakzinen erscheint für alle Patienten notwendig, die Blutprodukte erhalten.2

FAZIT: Es gibt keine absolut zuverlässigen viruziden Behandlungsverfahren für gerinnungshemmende Konzentrate. Dies gilt für die Pasteurisierung, UV-Bestrahlung bzw. chemische Zusätze, so daß allenfalls die Infektiosität der Plasmaderivate für die Hämophilen herabgesetzt werden konnte. Virussicher könnten die gentechnisch hergestellten Faktor-VIII-Präparate sein, die sich in Halbwertszeit und biologischen Eigenschaften nicht von den Plasmaderivaten unterscheiden und die sich als klinisch wirksam bei schwerer klassischer Hämophilie erwiesen haben.3 Hoffnungen werden auf die ultrareinen synthetischen Präparate auch hinsichtlich möglicher Immunogenität gesetzt.

FAKTOR IX-KONZENTRAT PPSB BIOTEST UND HUMANSERUM BISEKO BIOTEST: RÜCKRUFE UND DIE FOLGEN

Am 27. April 1990 ordnete das Bundesgesundheitsamt das Ruhen der Zulassung für das Faktor IX-Präparat PPSB der Firma Biotest an, weil in zwei Kliniken bei sieben Patienten mit Hämophilie B unter der Gabe dieses Präparates eine HIV-Serokonversion beobachtet wurde. Überwiegend war ausschließlich das Faktor IX-Präparat der Firma Biotest angewendet worden (Pharmaz. Ztg. 135 [1990], 1149). Deshalb ist die Zusammenhangsvermutung begründet. Zwei Erklärungen sind möglich:

• Bei der Herstellung der Faktorenkonzentrate verwendete man kontaminierte Rohseren, die ohne die vorgeschriebene Virusinaktivierung und notwendigen Kontrollen in die Verkaufsware gelangten.
• Das Verfahren zur Virusinaktivierung mittels Detergentien (Beta-Propiolacton) und UV-Bestrahlung ist entgegen der bisherigen Annahme nicht virussicher.

Was immer letztlich die Ursache für die Kontamination von PPSB ist, die Folgen sind bedenklich. PPSB wurde nur zu ungefähr der Hälfte der Produktion zur Behandlung der seltenen Hämophilie B benötigt, die andere Hälfte der Produkte wurde breit gestreut zur Behandlung schwerkranker Patienten mit Koagulopathien (z.B. Blutungen nach oraler Antikoagulation) vorwiegend in der Intensivmedizin verwendet:

• Sollte es sich um einen Systemfehler des Inaktivierungsverfahrens handeln, ist die gezielte Nachuntersuchung von Patienten, die PPSB erhielten, auf eine HIV- Infektion erforderlich. Ferner müssen dann alle Produkte aus dem Handel genommen werden, die nach diesem Verfahren virusinaktiviert werden.
• Sollte es sich anhand der Rückstellmuster erweisen, daß es sich um mangelnde Sorgfalt bei einigen Chargen handelt, müssen diese zum Endverbraucher zurückverfolgt werden, um die Patienten zu identifizieren, die mit diesen Chargen behandelt wurden. Auch hier erscheint eine Nachuntersuchung der Patienten notwendig, um die Infektion von Partnern zu verhindern und die Schadenshaftung zu klären.

Da die zur "Infektionsprophylaxe" sowie zur Behandlung von Hypoproteinämien, Hypogammaglobulinämien, Schock und anderen Erkrankungen angebotene Konserve aus Humanserum BISEKO aus dem gleichen Ausgangsmaterial wie PPSB-Konzentrate hergestellt wird, zieht Biotest auch diese Infusionslösung "vorsorglich" vom Markt (Dtsch. Ärztebl. 87 [1990], C-922).

FAKTOR IX-KONZENTRAT PPSB "BIOTEST" –
EMPFÄNGER GEZIELT NACHUNTERSUCHEN

Infektionsquelle der kürzlich bekanntgewordenen HIV-Infektionen bei acht Hämophilie B-Patienten und bei zwei oder mehr Patienten mit Koagulopathien nach Trauma bzw. Lebertransplantation ist die Charge 1601089 des PPSB "BIOTEST"-Gerinnungskonzentrates [vgl. at 5 (1990), 50]:

• In der genannten Charge fand sich das p24-Antigen auffällig hoch konzentriert. Das deutet auf eine ungewöhnlich große HIV-Viruslast im Ausgangsmaterial hin.
• Alle Betroffenen sind mit dem gleichen Virus infiziert. DNA-Sequenzanalysen ergaben unter den einzelnen Patienten zwischen 93 und 100% Übereinstimmung in einem "hypervariablen" Bereich des HIV env-Gens.1
• Nach "Look-Back"-Untersuchungen der Spender für das Ausgangsplasma sind acht Spender nachträglich serokonvertiert.2 Die für die Faktorenkonzentrate verwendeten Rohseren, die zu 40% aus den USA stammten,3 waren HIV-kontaminiert.
• Das Biotest-Inaktivierungsverfahren mittels "Kaltsterilisation" mit Betapropiolakton und UV-Bestrahlung scheint bei hochgradig belastetem Ausgangsmaterial zu versagen:

Das Frankfurter Paul-Ehrlich-Institut kopierte als staatliche Zulassungsstelle das Biotest-Sterilisationsverfahren für Blutprodukte unter Laborbedingungen. Aus mit HIV kontaminiertem und anschließend so sterilisiertem Humanplasma ließen sich HIV-Lebendviren anzüchten, was für ein Versagen der Biotest-Kaltsterilisation spricht.4 Der Leiter des Paul-Ehrlich-Instituts hält "seine Untersuchungsergebnisse für methodisch zutreffend."5

Das angeblich unerwartete Ergebnis des amtlichen Validierungsexperimentes belegt, wie riskant Blutprodukte sein können, wenn Blutspender nachträglich serokonvertieren und zu spät als Träger des HIV-Virus erkannt werden, sofern Sterilisationsverfahren wie die Kaltsterilisation nach der Biotest-Methode versagen.4

Da in den letzten Monaten weitere Empfänger von PPSB-KONZENTRAT "Biotest" der Charge 1601089 zufällig als HIV-infiziert erkannt wurden, ist damit zu rechnen, daß die Zahl der Primärinfizierten größer als bisher angenommen ist. Sekundärinfektionen der Sexualpartner der unwissentlich Infizierten sind zu erwarten. Die Charge reichte aus, um 4000 Patienten zu versorgen.

Wir empfehlen spezielle Nachuntersuchungen mit HIV-Tests für alle Patienten mit schweren Verbrauchskoagulopathien (z. B. Unfallverletzte), die ab Dezember 1989 mit dem Biotest-Konzentrat versorgt wurden.

Aus den geschilderten Mängeln ergeben sich Hinweise auf ein Organisationsverschulden der Firma Biotest. Die Staatsanwaltschaft Frankfurt erhielt die Strafanzeige eines Betroffenen gegen Verantwortliche des Unternehmens. Nach der jüngsten Rechtssprechung des Bundesgerichtshofes zu den Sorgfaltspflichten in der Blutverarbeitung6 dürfen die durch PPSB-Biotest HIV-Infizierten auf ein Schmerzensgeld im Rahmen der Verschuldenshaftung rechnen, das über den bisherigen Haftungsbetrag der für Biotest haftenden Colonia-Versicherung hinausgeht.

GEGENDARSTELLUNG

In a-t 8/91 werden unter "Warnhinweise" die nachfolgenden Behauptungen aufgestellt, denen wir entgegentreten.

1. Unrichtig ist die Behauptung, die Charge 1601089 des PPSB Biotest-Gerinnungskonzentrates sei die Infektionsquelle der kürzlich bekanntgewordenen HIV- Infektionen bei acht Hämophilie-B-Patienten und bei zwei oder mehr Patienten mit Koagulopathien nach Trauma bzw. Lebertransplantation. Richtig ist, daß die Charge 1601089 als Infektionsquelle dieser HIV-Infektionen nicht ausgeschlossen werden kann und daß die HIV-Infektionen bei acht Hämophilie-B- Patienten und bei zwei mit Koagulopathien behandelten Patienten, aber nicht mehr Patienten, bereits seit Mitte 1990 bekannt sind.
2. Unrichtig ist die Behauptung, die auffällig hohe Konzentration des p24-Antigen in der genannten Charge deute auf eine ungewöhnlich große HIV-Viruslast im Ausgangsmaterial hin. Richtig ist, daß aus dem vorliegenden Datenmaterial eine quantitative Ausgangslast nicht abgeleitet werden kann.
3. Unrichtig ist, daß nach "Look-Back"-Untersuchungen der Spender für das Ausgangsplasma acht Spender nachträglich serokonvertiert sind. Richtig ist, daß nachträglich Serokonversionen bei sechs Spendern gemeldet wurden.
4. Unrichtig ist, daß die für die Faktorenkonzentrate verwendeten Rohseren HIV-kontaminiert waren. Richtig ist, daß alle Spenden Anti-HIV-negativ waren und daß die "Look-Back"-Untersuchungen keinen Beweis für eine HIV-Kontamination des früher gespendeten Plasmas liefern.
5. Unrichtig ist, daß die Möglichkeit, aus einem mit HIV kontaminierten und anschließend so sterilisierten Plasma HIV-Lebendviren anzuzüchten, für ein Versagen der Biotest-Kaltsterilisation spricht. Richtig ist, daß die Anzucht der HIV-Lebendviren nicht für ein Versagen der Biotest- Kaltsterilisation spricht.
6. Unrichtig ist, daß das Paul-Ehrlich-Institut ein amtliches Validierungsexperiment vorgenommen hat. Richtig ist, daß das Paul-Ehrlich-Institut im Auftrag von Biotest Pharma GmbH ein Gutachten erstellt hat.
7. Unrichtig ist, daß in den letzten Monaten weitere Empfänger von PPSB-Konzentrat Biotest der Charge 1601089 als HIV-infiziert erkannt wurden. Richtig ist, daß der letzte Befund einer solchen HIV-Infektion am 1.7.1990 gemeldet wurde.
8. Unrichtig ist, daß die Charge 1601089 ausreichte, um 4.000 Patienten zu versorgen. Richtig ist, daß die Charge 1601089 ausreichte, um maximal 2.325 Patienten zu versorgen.
9. Unrichtig ist, daß die in dem Artikel unterstellten Mängel Hinweise auf ein Organisationsverschulden der Firma Biotest geben. Richtig ist, daß aus den unterstellten Mängeln nicht auf ein Organisationsverschulden geschlossen werden kann.

Biotest Pharma GmbH
Dr. P. PUSTOSLEMSEK    Dr. M. KLOFT
W-6072 Dreieich

Das Pressegesetz verpflichtet zum Abdruck einer Gegendarstellung, auch wenn sie unwahre Angaben enthält. Die Richtigkeit unseres Warnhinweises läßt sich anhand der in a-t 8 (1991), 72 genannten Quellen überprüfen. Die Behauptungen der Biotest Pharma GmbH erfolgen ohne Beleg. Zu Punkt 2: Die Spezifität des p-24-Antigen-Tests für die Erkennung einer HIV-Kontamination wird für so hoch erachtet, daß die Einführung dieser Untersuchung als zusätzlicher Sicherheitsfaktor gefordert wird (Schreiben der Universitätsklinik Bonn / Hämophilie-Ambulanz vom 10. Dezember 1990 an das BGA). Dem Punkt 5 der Biotest Pharma GmbH steht die Feststellung des Paul-Ehrlich-Instituts entgegen, es halte seine Untersuchungsergebnisse über das Versagen der Biotest-Kaltsterilisationsmethode (die in a-t 8/91 kurz referiert wurden) für "methodisch und wissenschaftlich für zutreffend". Das Paul-Ehrlich-Institut teilt uns zu Punkt 6 mit, es sei "in Amtshilfe für das Bundesgesundheitsamt tätig geworden". Wir bleiben bei unserer Darstellung (–Red.).

aus arznei-telegramm 9 (1991), 78:

Wie entwickelt sich die Lebenserwartung bei Hämophilie mit angeborenem Faktor-VIII-Mangel? Vermutlich bessere Behandlungsmethoden ließen die Lebenserwartung von Personen mit klassischer Hämophilie (Hämophilie A, Faktor-VIII-Mangel) von 1941 bis 1980 in den Industrienationen signifikant ansteigen. Mit der generellen Verfügbarkeit lyophylisierter Faktor-VIII-Konzentrate stieg sie insbesondere von 1971 bis 1980 an. In dieser Dekade wurde eine mittlere Lebenserwartung von annähernd 68 Jahren erreicht. Im Vergleich zur US-amerikanischen Normalbevölkerung kann bei schwerem Faktor-VIII- Mangel die Sterblichkeit bis zum 6fachen erhöht sein, während mäßig betroffene Personen eine annähernd normale Lebenserwartung haben können. Jetzt ist der Trend gegenläufig. Von 1981 bis 1990 hat sich die Prognose der klassischen Hämophilie dramatisch verschlechtert. Insbesondere Patienten mit hohem Faktor-VIII-Bedarf laufen das Risiko, an einer durch Plasmaderivate übertragenen HIV-Infektion zu erkranken. So fiel die Lebenserwartung in den 80er Jahren gegenüber der Vordekade auf 49 Jahre. Betroffen ist besonders die Altersgruppe zwischen 15 und 34 Jahren. Von 52 zwischen 1981 bis 1990 verstorbenen Personen waren 26 an AIDS erkrankt (22 litten an hochgradigem, einer an mäßigem und drei an gering ausgeprägtem Faktor VIII-Mangel). Das Durchschnittsalter der an AIDS Verstorbenen betrug 33 Jahre (Spannbreite 8 bis 71 Jahre). Wann der Gipfel der AIDS- bedingten Mortalität erreicht sein wird, läßt sich bei der unterschiedlichen Inkubationszeit und der ungewissen Überlebenszeit der Betroffenen nicht vorausbestimmen (JONES, P. K., O. D. RATNOFF: Ann. Intern. Med. 114 [1991], 641).

VERUNREINIGUNG VON PLASMA-PRÄPARATEN
MIT HEPATITIS A

Einige in Italien hergestellte Faktor VIII-Präparate sollen nach einer Meldung des italienischen Gesundheitsministeriums eine Hepatitis A-Infektion hervorgerufen haben und sind nicht mehr verkehrsfähig:

UMAN CRY V.I. 500 U, Charge: 421003-421005-421006
UMAN CRY OCTA V.I. 250 U, Charge: 411001
EMOCLOT OCTA V.I. 500 U, Charge: 0556900101-451006-451009
EMOCLOT OCTA V.I. 1000 U, Charge 0559910101-461010-461029.

Die Faktor VIII-Präparate werden mit dem sogenannten Solvent-Detergent oder HOROWITZ-Verfahren inaktiviert: Über dessen Mängel wie verringerte Gerinnungsaktivität und umstrittene Virusinaktivierung sowie Fieberreaktionen und andere Störwirkungen bei einem derartig behandelten Faktor VIII-Präparat berichteten wir in a-t 2 (1991), 23. Das HOROWITZ-Verfahren inaktiviert nur die Proteine der Virushülle, so daß das hüllenlose Hepatitis-A-Virus nicht erfaßt wird. Andere Viren ohne Hülle wie z.B. das Parvovirus B19, der Erreger der Ringelröteln, entgehen ebenfalls dem HOROWITZ-Verfahren. Die Kontamination kann entweder durch infizierte Spender oder durch unsauberes Produktionsverfahren in die Faktor VIII- Präparate gelangt sein. Der Vertreiber der betroffenen Plasmapräparate ist Lizenznehmer der Firma Octapharma GmbH, Düsseldorf. Die betroffenen Chargen sollen in Deutschland nicht vertrieben worden sein (Schreiben der Octapharma GmbH vom 16. März 1992). Dennoch ist nicht auszuschließen, daß entsprechende Zubereitungen auch nach Deutschland gelangt sind.

Octapharma verwendet die "Virusinaktivierung" nach HOROWITZ für gepooltes Frischplasma (Ärzte Ztg. vom 21./22. Feb. 1992). Die Gerinnungsfaktorenkonzentrate der Biotest Pharma GmbH wie Faktor VIII- und Faktor IX-Präparate, die nach dem HOROWITZ-Verfahren behandelt sind, kommen mit einer Vorbehaltsklausel in den Handel: "Bei der Anwendung von aus menschlichem Blut hergestellten Arzneimitteln ist die Übertragung von Infektionskrankheiten durch Erreger – auch bisher unbekannter Natur – nicht völlig unwahrscheinlich. Dies gilt z.B. für die Non-A Non B- Hepatitis."

WIE VIRUSSICHER SIND PLASMAPRÄPARATE?

Seit kurzem bietet der Blutspendedienst des Roten Kreuzes virusinaktiviertes Frischplasma an. Ist das verwendete Virusinaktivierungsverfahren mängelfrei oder umstritten (z.B. ähnlich dem HOROWITZ-Verfahren; a-t 3 [1992], 32)? Ist das Infektionsrisiko generell – nicht nur bezogen auf Viren – für die nicht-virusinaktivierten Frischplasmapräparate tatsächlich deutlich höher im Vergleich zu virusinaktiviertem Frischplasma? Ist die Empfehlung gerechtfertigt, für Patienten ab sofort nur noch virusinaktiviertes Frischplasma – trotz der pro transfundierten Einheit um 67,- DM höheren Kosten – zu verwenden?

Dr. med. W. SCHITTENHELM (Internist)
W-8430 Neumarkt/Oberpfalz

Einer gemeinsamen Patientin wurde von einem Kollegen wegen Verdachtes einer Virusinfektion ein Immunglobulin-Präparat verordnet mit der Bitte an mich, es der Patientin intravenös zu verabreichen. Uns bewegt nun die Frage nach der Sicherheit solcher Immunglobulin-Präparate (PURIMMUN, BERIGLOBIN, VENIMMUN u.a.) bezüglich der Gefahr einer HIV-Kontamination. Können Sie Auskunft geben?

U. FISCHER (Arzt)
W-6200 Wiesbaden

FRISCHPLASMA: Das Infektionsrisiko von gerinnungsaktivem Frischplasma ist weltweit nur mangelhaft dokumentiert, da bislang keine prospektive Studie hinsichtlich der Übertragung von Viren und anderen Erregern durch Frischplasma vorgelegt wurde.

Das Risiko einer HIV-Infektion bei Blutspenden mit negativen HIV-Antikörpern soll bei 1 zu 38.000 bis 300.000 Blutspenden liegen,1,2 das einer Non- A/Non-B-Hepatitis bei 1:100 und das einer Hepatitis B bei 1:1.300 der Blutspenden.1 Die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Übertragung durch Plasma ist demnach geringer als das Infektionsrisiko für eine Non-A/Non-B-Hepatitis bzw. Hepatitis B. Bei herkömmlichen, nicht-virusinaktivierten tiefgefrorenen Frischplasmapräparaten handelt es sich um Einzelspenderpräparate. Sollte ein Spender infiziert sein, ist nur ein Empfänger infektionsgefährdet. Bei virusinaktiviertem gepoolten Frischplasma können durch einen infizierten Spender im Pool alle Empfänger angesteckt werden (vgl. a-t 2 [1991], 23). Das Poolen von 1000 Spenderplasmen erhöht das Infektionsrisiko um das 1000fache (4 log- Stufen), wenn nur ein Spender infiziert ist.

Das HOROWITZ-Verfahren (SD-Verfahren), mit dem nur gepoolte Frischplasmen behandelt werden können, wirkt hinsichtlich der Inaktivierung sogenannter behüllter Viren. Wenig effektiv ist es dagegen zur Inaktivierung nicht-behüllter Viren (vgl. a-t 3 [1992], 32). Aus experimentellen Daten ergibt sich nach Angaben eines von uns befragten Experten, daß mittels des SD-Verfahrens das Infektionsrisiko um 6 log-Stufen vermindert wird. Damit ergibt die Anwendung von virusinaktivierten Plasmen nur eine Risikominderung um maximal 2 log-Stufen, also um den Faktor 100. Durch Verwendung von Karenzplasmen (Freigabe des Plasmas zum Verbrauch erst nach neuerlicher Untersuchung des Spenders nach 4 Monaten) alleine wird das Infektionsrisiko bereits um den Faktor 10 vermindert. Durch das SD-Verfahren ist bei Karenzplasmen dann nur noch eine Risikominderung um den Faktor 10 erreichbar. Bei größerem Pool mit mehr als 1000 Spendern strebt der Faktor gegen 1. Es bleibt die Frage, ob dieser geringe Gewinn an Sicherheit durch SD-Inaktivierung für klinische Situationen relevant und kostenmäßig vertretbar ist.

Das Fotoinaktivierungsverfahren mit Methylenblau bietet möglicherweise eine positivere Risiko/Nutzen-Abschätzung: Plasmen werden nicht gepoolt, sondern nur als Einzelplasma behandelt. Für das Verfahren ist mittels experimenteller Viren eine Virusabreicherung um ungefähr 4 log-Stufen belegt. Bei Verwendung von Karenzplasmen zusätzlich zur Inaktivierung erhöht sich die rechnerische Sicherheit auf 5 log-Stufen, also um das 10.000fache. Die klinische Relevanz dieses rechnerischen Vorteils läßt sich derzeit nicht beurteilen. Die Verträglichkeit der Präparate ist für die hochdosierte und längere Anwendung noch nicht hinreichend gesichert.

ALBUMIN/IMMUNGLOBULINE: Während die Produkte mit zellulären Bestandteilen nicht virusinaktivierbar sind und deshalb ein Restrisiko tragen, fordert das Bundesgesundheitsamt für Gerinnungsfaktoren-Präparate und andere inaktivierbare Plasmaprodukte wie Immunglobuline die Anwendung eines Inaktivierungsverfahrens.3

Die Hersteller von VENIMMUN, BERIGLOBIN und PURIMMUN geben an, daß durch Kältefällung mittels Ethanol im Rahmen des COHN- Verfahrens HIV-1- und -2-Viren wirksam inaktiviert werden. Die nachfolgende reversible oxidative S-Sulfonierung soll bei VENIMMUN und BERIGLOBIN sowohl behüllte als auch hüllenlose Viren komplett eliminieren. Zur Verminderung des Risikos einer Hepatitis C-Virusübertragung erfolgt eine Pasteurisierung (Hitzeinaktivierung) von BERIGLOBIN und GAMMAGLOBIN. Die Polyethylenglykolfraktionierung von PURIMMUN soll andere Viren inklusive Hepatitis B ausschalten. Den Herstellern Behring und Armour-Pharma sind nach eigenen Angaben keine Übertragungen von HI- oder Hepatitis-Viren durch ihre Immunglobulin-Präparate bekannt.4,5

Albumin und Gammaglobulin stellen aufgrund des Herstellungsverfahrens (Alkoholfällung und Erhitzung) mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit kein Infektionsrisiko mit HIV-1 und Hepatitis B dar.3 Es gibt jedoch in der Literatur zahlreiche Hinweise, daß durch Immunglobuline Non-A/Non-B-Hepatitis übertragen wurde.7,8,9 Anti-HIV-Antikörper wurden bei sieben Empfängern von intravenösem Immunglobulin nachgewiesen. Die Antikörper verschwanden mit der Zeit, was auf passive Übertragung schließen läßt. Übertragungen des HI-Virus sind nicht beschrieben.10

Zur Verringerung einer Hepatitis C-Virusinfektion durch Blutprodukte fordert das Bundesgesundheitsamt so früh wie möglich die ausschließliche Verwendung von auf Hepatitis C-Virus-Antikörperfreiheit getestetem Ausgangsmaterial, spätestens ab 1. November 1992. Laut Herstellerangaben soll seit November 1990 für nicht inaktivierbare Blutprodukte nur noch Hepatitis C-antikörperfreies Ausgangsmaterial verwendet worden sein (–Red.).6

aus arznei-telegramm 10 (1992), 103:

Virussicherheit von Plasmaderivaten – Hepatitis C-Risiko: Über die Virussicherheit von Plasmapräparaten berichteten wir in a-t 9 (1992), 91. Plasmapräparate, die durch Hitzebehandlung (60° C für 10 Stunden) virusinaktiviert werden, gelten als besonders sicher. Dies scheint nicht für das Hepatitis C Virus (HCV) zu gelten. Ein Bericht über das Faktor VIII-Präparat HAEMATE P (HS) (Behringwerke) beschreibt die Konversion eines Patienten in der Zeit zwischen Mai 1991 und Oktober 1991 (SCHULMAN, S. et al.: Lancet 340 [1992], 305). Diese Erkrankung hätte mutmaßlich vermieden werden können, wenn die Maßnahmen des Bundesgesundheitsamtes zur Hepatitis C-Sicherheit von den Herstellern zügig umgesetzt und nicht von einigen Großherstellern durch Widersprüche verzögert worden wären. 1990 wurden Testverfahren zur Untersuchung von Blutplasma auf HCV verfügbar. Im Oktober 1990 ordnete das Bundesgesundheitsamt an, daß ab 1. Nov. 1991 nur noch Blutprodukte in den Handel gelangen dürfen, deren Ausgangsmaterial auf HCV untersucht wurde (BGA: Bescheid G V 72-7251-01- 1763/233 vom 25. Okt. 1990). Es wurde also eine einjährige Frist zur Produktionsumstellung eingeräumt. Während kleinere Hersteller diese Auflage zügig und zeitgerecht umsetzten, legten zahlreiche Großhersteller einschließlich einiger Landesverbände des DRK mit der Drohung umstellungsbedingter "Produktionsabrisse" Widerspruch ein und erreichten eine Verlängerung des Termins auf den 1. Nov. 1992. Es ist nicht nachvollziehbar, daß kleinere Hersteller die Schwierigkeiten der Umstellung zügig und termingerecht lösen konnten, während Großherstellern dieses nicht gelang. Oder war die Terminverzögerung "lagerbedingt" und nicht "umstellungsbedingt"? Schließlich verfügen Großhersteller in der Regel über große Warenlager, die längere Fristen für den Abverkauf erfordern. Mit den verlängerten Umstellungsfristen wurde der als höchstrichterliche Rechtsprechung geltende Grundsatz des CONTERGAN-Einstellungsbeschlusses, Sicherheitsinteressen des Patienten vor dem Wirtschaftsinteresse des Herstellers rangieren zu lassen, in das Gegenteil verkehrt.

aus arznei-telegramm 10 (1992), 104:

HIV-Infektionen nach Hepatitis-Impfstoff HEVAC B und PPSB Immuno: Auf Anraten des Arbeitgebers ließ sich 1982/1983 eine damals 26jährige MTA dreimal mit dem Impfstoff HEVAC B gegen Hepatitis B impfen. Zur diagnostischen Abklärung einer Lymphknotenschwellung suchte die junge Frau 1987 eine Klinik auf. Ursache der Erkrankung war eine HIV-Infektion, die sie sich durch die HEVAC B Vakzine (Institut Pasteur) zugezogen haben kann (NETZWERK-Fall 5884).

Für Hepatitis-B-Impfstoffe wurden bis 1983 Humanplasmen von US-amerikanischen Spendern, auch von Homosexuellen und AIDS-Kranken, verwendet.1 Aus gleichem Ausgangsmaterial wurden Hepatitis B-Immunplasma und andere Plasmafraktionen wie Faktor VIII-Konzentrate, Faktor IX-Komplex und Albumin hergestellt. Im Juli 1983 bestand in Deutschland für den französischen Hepatitis B-Impfstoff HEVAC B (Pasteur) ein vorübergehendes Einfuhrverbot, da die in erheblichen Mengen über AMG § 73, Abs. 3 aus Frankreich importierte Vakzine bedenklich erschien. Nach Applikation der Charge 010 waren in der Verträglichkeitstestung an Affen Leberentzündungen aufgetreten. Das Ausgangsmaterial der Charge enthielt erstmals US-Importplasma aus dem Blut bezahlter und möglicherweise AIDS-infizierter Spender. Die Charge 011 von HEVAC B stufte das Paul-Ehrlich-Institut als bedenklich ein. Es bestanden Anhaltspunkte, daß bei bestimmungsgemäßer Anwendung schädliche, nicht vertretbare Wirkungen entstehen. Diese Charge war ab März 1983 in Frankreich verfügbar und durfte in der Bundesrepublik nicht mehr vertrieben werden.2 Danach war HEVAC B vorübergehend nicht lieferbar. Der Impfstoff HB-VAX der Firma MSD soll durch drei Reinigungsschritte erregerfrei gewesen sein, obwohl man zu diesem Zeitpunkt das HI-Virus noch nicht isoliert hatte. Bedenken, die erworbene Immunschwäche (AIDS) könne durch die Hepatitis-Impfung verbreitet werden, trat das Bundesamt für Sera und Impfstoffe (Paul-Ehrlich-Institut) entgegen. Es habe keine Zweifel an der Unschädlichkeit der in Deutschland zugelassenen Impfstoffe.3

In einer Hamburger Klinik bekam wegen Gerinnungsstörungen ein 1983 43jähriger Patient vor einer geplanten Laparoskopie dreimal das PPSB-Konzentrat PROTHROMPLEX der Firma Immuno. Das nicht-virusinaktivierte PROTHROMPLEX kam im Oktober 1984 außer Handel. Für eine 1989 zufällig entdeckte HIV-Infektion des Patienten muß das Immuno-Präparat als Infektionsquelle gelten (NETZWERK-Fall 5885).

Bei Redaktionsschluß erfahren wir von weiteren sechs Patienten mit positivem HIV-Test nach PPSB "Behring". Wir empfehlen, sorgfältig die Vorgeschichte zu erheben und bei Kenntnis von der Anwendung von HEVAC B oder PPSB-Konzentraten im Zeitraum vor 1985, die Möglichkeit einer HIV- Infektion (z.B. unklare Lymphknotenschwellung) in diagnostische Überlegungen einzubeziehen und ggf. mit den Patienten eine vorsorgliche HIV-Testung zu erwägen. Wir bitten um Mitteilung entsprechender Beobachtungen an das NETZWERK (Meldebogen auf dem Briefumschlag dieser Ausgabe).

ZUR INFEKTIONSGEFÄHRDUNG DURCH BLUTPRODUKTE

Sind die Gesundheitsbehörden in Deutschland rechtzeitig tätig geworden, um die Übertragung von Virusinfektionen an Empfänger von Blutprodukten auf das unvermeidliche Restrisiko zu begrenzen?

Der Bundesminister für Gesundheit stellt die Aufsichtstätigkeit des ihm unterstellten Bundesgesundheitsamtes (BGA) in einer Stellungnahme für den Gesundheitsausschuß des Bundestages dar.

Sein Ministerium und die Bundesregierung kommen unter öffentlichen Druck. Durch Blutgerinnungspräparate (Faktor VIII und Faktor IX/PPSB) – hergestellt aus Rohplasma US-amerikanischer Spender – sind in Deutschland möglicherweise über 2.000 Menschen HIV-infiziert worden. Betroffen sind nicht nur Bluter, sondern auch intensiv-medizinisch betreute Patienten, die wegen eines Polytraumas, einer lebensbedrohlichen Blutung (z.B. Magenulkus) oder zur Prophylaxe vor diagnostischen bzw. chirurgischen Eingriffen einmalig PPSB-Blutgerinnungskonzentrate erhielten und inzwischen an AIDS erkrankt sind.

Der Sachstandsbericht des Bundesministeriums klammert jedoch wesentliche Fakten aus.

Die heute in Deutschland verkauften Gerinnungskonzentrate mit Faktor VIII bzw. Faktor IX/PPSB erscheinen nach der ständigen Rechtsprechung des Bundesgerichtshofes nicht mehr verkehrsfähig, da sie Rohplasma aus HIV-Risikoregionen bzw. von bezahlten Spendern enthalten. Noch bis zum 23. März 1992 ließ die Bundesregierung Parlament und Öffentlichkeit im Glauben, eine Virusinaktivierung sei für Gerinnungsfaktorenkonzentrate von Amts wegen angeordnet worden. Tatsächlich fehlt eine solche Anordnung bis heute. Im Bericht des Bundesgesundheitsministeriums vom 30. Nov. 1992 wird behauptet, dem Bundesgesundheitsamt fehle eine Auflagenbefugnis, bestimmte Herstellungsverfahren für Arzneimittel festzulegen. Eine solche Anordnungsbefugnis praktiziert das staatliche Bundesamt für Sera und Impfstoffe (Paul-Ehrlich-Institut) seit 1983 mit Zustimmung durch die Verwaltungsgerichtsbarkeit.

Das BGA betrachtete die verschiedenen Virusinaktivierungstechniken als gleichwertig, obwohl längst feststand, daß die Pasteurisierung bei mindestens 60 °C über mindestens 10 Stunden den Goldstandard für den Sicherheitsvergleich bildete.

Daß sich einzelne Institute des BGA über Zuständigkeiten streiten, wenn vitale Fragen der Arzneiversorgung zu lösen sind und der Informationsaustausch über das HIV-Risiko von Plasmaderivaten zu beurteilen ist, ist für Außenstehende kaum zu verstehen. So hat das Arzneimittelinstitut des BGA Kenntnis von 65 Verdachtsfällen einer HIV-Infizierung durch PPSB-Konzentrat*, etwa 40 Fälle erfaßte das AIDS-Zentrum des BGA in Berlin, und kein Fall wurde angeblich dem Paul-Ehrlich-Institut bekannt. Entsprechend verzettelt wurden kardinale Ziele der Schadensbegrenzung verfolgt wie

1. Gewinnung infektionsfreien Ausgangsmaterials bei Spendern,
2. Erlangung harter und abgesicherter Unterlagen über die angewandten Virusinaktivierungstechniken,
3. Marktrücknahme von Handelsware, die nicht dem Stand der medizinischen Erkenntnis oder der Verfahrenstechnik entsprach.

Während bis zum Ende der siebziger Jahre die Lebenserwartung der Hämophilen etwa der Durchschnittserwartung der Bevölkerung entsprach, so liegt sie heute nach der HIV-Infizierung durch Plasmapräparate bei etwa 30 Jahren. Sie hat sich mehr als halbiert. Diese Angabe fehlt auf Seite 37 des SEEHOFER-Berichtes. Über das Ausmaß der Gefährdung der Bluter durch den unbekannten Erreger des Immunschwächesyndroms AIDS versuchen Bluterspezialisten und Gerinnungskonzentrateanbieter, die Aufsichtsbehörden im Verbund mit einem Virologen noch 1983 zu täuschen, als die Erkrankung durch US-Plasmaderivate längst eingeschleppt ist. Den Tod eines im April 1982 in der Bonner Universitätsklinik verstorbenen Hämophiliepatienten mit autoptisch gesicherter AIDS-Erkrankung klassifiziert die Mitinhaberin der Firma Immuno in der Jahresmitte 1983 als "diagnostischen Irrtum". Weil der Tod bei einem Leberleiden eintrat, schuldigte sie ohne stichhaltige Begründung Alkoholkonsum als Ursache an.2

Schon im Herbst 1986 gingen dem BGA drei Fallmeldungen über HIV-Infektionen nach PPSB "BEHRING" zu. Am 4. Dez. 1986 soll der zuständige Sachbearbeiter des BGA ein Stufenplanverfahren zur Abwehr von Arzneimittelrisiken gegen die Firma Behring eingeleitet haben. Doch die Behörde führte das Verfahren nicht fort, was indirekt an den Verdacht der Begünstigung im Amt denken läßt. Erst als im Juli 1987 virologisch kompetente BGA-Mitarbeiter Alarm schlagen, weil die Sicherheit von Faktor IX/PPSB außerhalb der Wahrnehmung der Gesundheitsbehörden bleibt, wird erstmalig im Aug. 1987 ein Informationsaustausch des Amtes mit den pharmazeutischen Unternehmern über die Virussicherheit von PPSB begonnen. Konsequenzen bleiben aus – auch als feststeht, daß AIDS auf diesem Weg in die nicht typischen Risikogruppen einbricht – etwa wenn Patienten mit massiven Blutungen und konsekutivem Gerinnungsfaktormangel (z.B. massiv blutendes Magenulkus, massive Blutungen nach der Geburt) einmalig PPSB intravenös bekommen müssen. Mitunter Jahre später wird eine HIV-Positivität zufällig entdeckt. Die Behauptung der AIDS- Sicherheit von Blutprodukten nach dem Stichtag vom 1. Okt. 1985 wird erschüttert, wenn jetzt die Bundesregierung öffentlich erklärt, noch 1986 sei "eine kleine Menge eines nicht inaktivierten Faktor-IX-Präparates der Fa. Organon-Technika in den Verkehr" gelangt und damit einen HIV- Infektionsfall in Verbindung bringt.1

Die Bundesregierung lehnt eine Staatshaftung für HIV-Infektionen nach Blutprodukten ab, weil ein "Fehlverhalten von Beamten" nicht festgestellt werden kann. Ist die feststellbare Untätigkeit verantwortlicher Mediziner wie im Fall von Prof. STEINBACH, dem zuständigen Ministerialdirektor im Bundesgesundheitsministerium, nicht als Fehlverhalten zu erkennen?

Die Katastrophe für 11 mit PPSB-BIOTEST behandelte Patienten hätte sich mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit vermeiden lassen, wenn die Überprüfung der Zuverlässigkeit der sogenannten Biotest-Kaltsterilisation 1987 erfolgt wäre. Am 1. Juli 1987 wurde der zuständige Abteilungsleiter des BGM, Prof. STEINBACH, auf das von PPSB-Gerinnungskonzentraten ausgehende Gefährdungspotential von einem Brancheninsider hingewiesen. Weder BMG noch BGA sahen nach diesen Hinweisen Handlungsbedarf für Risikoabwehrmaßnahmen bei Blutgerinnungspräparaten außer Faktor VIII trotz des Hinweises, Faktor-IX-haltige Präparate hätten im nahezu gleichen Ausmaß zu Anti-HIV-Positivität geführt, und es sei in der klinischen Anwendung zu einer unbekannten Zahl von HIV-Infektionen gekommen.

FAZIT: Spätestens ab Herbst 1983 gab es den begründeten Verdacht, Blut und Blutderivate als Überträger von AIDS-Erkrankungen einzustufen. Sofort mögliche wirksame Abwehrmaßnahmen wie strenge Indikationsstellung für Blutgerinnungskonzentrate mit Dosisbeschränkungen, Poolgrößenlimits pro Herstellungscharge und Meldepflichten im Sinne des Seuchengesetzes für ansteckende Krankheiten für arzneimittelinduzierte Infektionen und ab 1984 Herstellungsvorschriften für die Viruselimination aus Blutprodukten unterblieben und wurden bis heute nicht eingeführt. Vor der Entdeckung von AIDS starb jeder zweite Bluter an den Folgen einer behandlungsbedingten Hepatitis. Ab 1981 standen hitzeinaktivierte, relativ hepatitissichere Gerinnungsfaktorenkonzentrate zur Verfügung. Diese hätten wahrscheinlich auch die AIDS-Infektionen verhindert. Darüber hinaus hätte Anfang der achtziger Jahre ein Importverbot für Blutprodukte genügt, um Bluter vor einer Infektion zu schützen, deren tödliche Folgen schon bekannt waren.

ZEITTAFEL – ...Aids und HIV-Infektionen

1982

16. Juli 1982: Die US-amerikanische Seuchenbehörde CDC in Atlanta/USA berichtet über die ersten 3 Pneumocystis-carinii-Pneumonien – eine AIDS-definierende Erkrankung – bei Blutern im wöchentlich erscheinenden, in allen Ländern der Welt stark verbreiteten Berichtsheft MMWR "Morbidity Mortality Weekly Report".

Im Dezember 1982 erscheint im MMWR ein Update über 8 AIDS-Fälle bei Blutern.

1983

18. Februar 1983: Im Deutschen Ärzteblatt berichtet das Bundesgesundheitsamt (BGA) über die auch in Deutschland neu aufgetretene Infektionskrankheit AIDS, führt die AIDS-definierenden Erkrankungen (u.a. progressive multifokale Leukenzephalopathie PML) auf und weist daraufhin, daß Empfänger von Faktor-VIII-Konzentraten besonders betroffen sind.

4. April 1983: Im "Bundesgesundheitsblatt" erscheint unter Seuchenhygiene der Artikel: "Erworbene Immundefekte, eine neue Infektionskrankheit AIDS", in dem ausführlich die einzig möglich erscheinende infektiöse Ursache abgeleitet wird.

30. April 1983: Der Habilitand Dr. RIES von der Universitäts-Nervenklinik Bonn berichtet dem BGA über einen Bluter, der im April 1982 an autoptisch gesicherter progressiver multifokaler Leukenzephalopathie, einer AIDS definierenden opportunistischen Infektion, gestorben war, und weist darauf hin, daß wegen der zahlreichen Hämophilie-Patienten an den Bonner Universitäts-Kliniken mit ähnlichen Fällen zu rechnen ist.

Der Kontakt zum BGA bricht ab, weil sein Chef verbietet, der Behörde weitere Informationen zu geben. – Bei dem Verstorbenen handelt es sich um einen Patienten des Bonner Hämophiliespezialisten Dr. BRACKMANN.

Im Bericht des Bundesgesundheitsministeriums an den Bundestag vom 30. Nov. 1992 wird hingegen behauptet, "erstmals im Dezember 1983 ist ... dem BGA eine AIDS-Erkrankung bei einem Hämophiliepatienten in der Bundesrepublik Deutschland bekannt geworden."

18. Juni 1983: Erstes Rundtischgespräch über AIDS bei Hämophilen in Frankfurt/Main. Prof. MONTAGNIER (Paris) berichtet dabei über das von ihm entdeckte Retrovirus "LAV" und führt aus, warum er dieses Virus für den Erreger von AIDS hält (u.a. sind Prof. EGLI und Dr. BRACKMANN von der Hämophilieambulanz der Universität Bonn anwesend).

In dem 1984 veröffentlichten Berichtsband über das Rundtischgespräch bedauert Frau Prof. M. EIBL (Gattin des Besitzers der Fa. Immuno und Sponsor der Veranstaltung), daß der Bonner Fall in Lancet vom 10. Dez. (2 [1983], 1370) als AIDS-Fall bezeichnet wird. Vielmehr sei der Patient an chronischer Hepatitis (durch Übertragung mit Hepatitis-B-Viren verunreinigter Faktor-VIII-Konzentrate) und einem möglichen Alkoholkonsum gestorben.

Der Virologe Prof. DEINHARDT behauptet, dieser Patient sei "erroneously" vom BGA als erster deutscher AIDS-Fall bei einem Bluter im oben genannten Lancet-Artikel aufgeführt worden. EIBL und DEINHARDT argumentieren: Da in Deutschland fast ausschließlich Faktorkonzentrate aus USA-Plasma in wesentlich höheren Dosierungen als international üblich gegeben werden (über 10fach), es aber noch keinen AIDS-Fall gibt, können diese Präparate nicht mit AIDS-Fällen in Zusammenhang gebracht werden.

23. Juni 1983: Leser des a-t 6 (1983), 59 werden gewarnt: Es bestehe die Gefahr, "daß durch den Import von Faktor-VIII-Präparaten aus den USA das dort häufigere, jetzt viel diskutierte AIDS-Syndrom in die Bundesrepublik" gelangt.

6. Sept. 1983: Das BGA erklärt: "Nationale Unabhängigkeit im Hinblick auf Blutprodukte ist anzustreben."

14. Nov. 1983: Das BGA führt im Rahmen der Stufe 2 des gesetzlich vorgeschriebenen Stufenplans zur Abwehr von Arzneimittelrisiken eine Sondersitzung über Faktor VIII und AIDS durch. Ergebnis: Es besteht begründeter Verdacht, daß die Erreger der AIDS-Seuche durch Gerinnungskonzentrate übertragen werden.

15. Nov. 1983: Das Bundesamt für Sera und Impfstoffe (Paul-Ehrlich-Institut) gibt die Charge 011 des Impfstoffes HEVAC B nicht frei, weil das Ausgangsmaterial außereuropäisches Plasma enthält und Zweifel am Virusinaktivierungsverfahren bestehen. In einem sich hieran anschließenden Verwaltungsrechtsstreit wird dem Paul-Ehrlich-Institut vom Gericht eine entsprechende Auflagenbefugnis zuerkannt.

1984

Mai 1984: GALLO publiziert in Science die Entdeckung von HTLVIII als AIDS-Erreger und beschreibt einen Antikörpertest. Dieser und entsprechende Bestätigungstests werden in den folgenden Monaten auch von mehreren deutschen Labors aufgebaut. Damit werden in wenigen Wochen Tausende von Tests auch an Hunderten von Bluterseren durchgeführt.

13. Okt. 1984: Die "National Hemophilia Foundation" in den USA empfiehlt die ausschließliche Verwendung hitzebehandelter Plasmagerinnungspräparate.

26. Okt. 1984: Im MMWR erscheint erneut ein Update über AIDS bei Blutern. Es wird über die Ergebnisse von Untersuchungen der Firma Cutter (führender Konzentrathersteller in den USA) zur erfolgreichen Inaktivierung von zugesetzten infektiösen HTLVIII in lyophilisierten Ampullen von Faktor- VIII-Konzentraten durch Wärmebehandlung berichtet. Mit diesem Verfahren könnten also in wenigen Wochen durch eine relativ einfache Wärmebehandlung bereits in Ampullen befindliche Faktor-VIII-Konzentrate nachträglich virussicher gemacht werden.

26. Okt. 1984: 2. Rundtischgespräch von deutschen Hämophilie-Ärzten. Wichtigste Ergebnisse nach Diskussionen:

1. WERNET (Koautor: BRACKMANN) berichtet über (bereits im August 1984 durchgeführte und auf einem internationalen Meeting vorgetragene) Untersuchungen über HTLVIII-Antikörper im Blut von 164 Faktor-VIII-Konzentratempfängern. 29 dieser Bluter hatten 3 Jahre lang ausschließlich hitzebehandelte Konzentrate bekommen.
   Von den 135 mit konventionell hergestellten Präparaten behandelten Blutern waren 81 (60%) positiv, von den 29 ausschließlich mit virusinaktivierten Konzentraten behandelten Blutern war keiner positiv.
2. In konventionell hergestellten Faktorkonzentraten wurden keine Antikörper gegen HTLVIII gefunden.
3. DEINHARDT wies darauf hin, daß bei dieser Patientengruppe der Befund HTLVIII-Antikörper positiv nur bedeuten kann, daß der Untersuchte Virusträger ist, weil sich die Virusantigene im Körper des Infizierten durch Virusvermehrung gebildet haben müssen, um die Antikörperproduktion auszulösen.
4. Die Professoren LANDBECK und SCHRAMM nehmen nach den bei diesem Rundgespräch gehaltenen Vorträgen zur Frage Stellung: Muß man bei diesem Erkenntnisstand nicht allen Blutern ab sofort nur noch virusinaktivierte Faktorkonzentrate geben? (Verantwortliches ärztliches Handeln kann bei diesem Erkenntnisstand nur bedeuten, daß ab sofort keine Bluter mehr mit üblichen, ohne Virusinaktivierung hergestellten Präparaten behandelt werden sollten. Eine Umstellung der Therapie auf virussichere Konzentrate sollte umgehend erfolgen.)

12. Dez. 1984: Im Bescheid zu den Widersprüchen pharmazeutischer Unternehmer behält sich das BGA vor, "zu einem späteren Zeitpunkt die Durchführung bestimmter Inaktivierungsverfahren vorzuschreiben".

1985

1. März 1985: In den USA wird ein kommerzieller Antikörpertest für die Erkennung HIV-positiver Spender behördlich zugelassen, der sofort auch flächendeckend in der Bundesrepublik verfügbar ist und im Saarland unverzüglich im Blutspendewesen Anwendung findet. Trotz der Gefahrenlage gewährt das BGA den pharmazeutischen Unternehmen eine lange Frist bis zum 1. Okt. 1985 für Kontrollen der Plasmaspender mit Hilfe des Antikörpertests.

1. Okt. 1985: Nur auf HIV getestete Faktor-VIII-Präparate dürfen in der Bundesrepublik in Verkehr gebracht werden. Ein Chargenrückruf für aus ungetestetem Material hergestellte Pharmaprodukte wird von den Behörden jedoch nicht veranlaßt. Die Hersteller nutzen dies, um noch vorhandene ungetestete Handelsware abzuverkaufen.

1986

4. Jan. 1986: Im Fernsehen des WDR 3 stellt Prof. EGLI, Hämophilieambulanz der Universitätsklinik Bonn-Venusberg, fest: "... Die Blutpräparate, die die Hämophilen benötigen, können einer Hitzebehandlung unterworfen werden, und von dieser Hitzebehandlung wissen wir, daß dieses hochempfindliche AIDS-Retrovirus diese Hitzebehandlung nicht toleriert und dadurch abstirbt ... Das wird mit allen Präparaten gemacht, die Bluterkranke bekommen." (An diese als Stand der medizinischen Erkenntnis einzustufende Äußerung des Klinikchefs EGLI hat sich die Klinik selbst nicht gehalten. In der Bonner Universitätsklinik wurden weiterhin im großen Umfang "kaltsterilisierte" PPSB-Biotest-Präparate verordnet. Mindestens vier Patienten der Klinik haben sich mit dem Biotest-Plasmapräparat 1990 infiziert.)

9. Okt. 1986: Die Universitätsklinik Frankfurt meldet an das BGA die HIV-Infektion einer 59jährigen Patientin nach Behandlung mit Faktor-IX- Konzentrate-Komplex. (Angeblich konnte das BGA den Fall keinem bestimmten Hersteller zuordnen, obwohl es sich um PPSB-"BEHRING" handelte) . Wenige Wochen später berichtet die Klinik an das BGA zwei weitere HIV-Infektionen bei Frauen nach PPSB-"BEHRING".

13. Okt. 1986: Das BGA begehrt von den pharmazeutischen Unternehmen Auskunft u.a. über die angewendeten Inaktivierungsverfahren für Faktor VIII, nachdem in Einzelfällen Serokonversionen bei zuvor HIV-negativen Patienten nach Umstellung auf hitzeinaktivierte Präparate aus US-Plasma berichtet worden sind (z.B. in Lancet vom 5. April 1986 [1 [1986], 803]). Einem Trockenerhitzungsverfahren unterzogene Plasmapräparate übertragen bei 80% aller Patienten Hepatitis-Viren!

1. Dez. 1986: Die Tageszeitung "Die Welt" übernimmt eine dpa-Meldung aus Bonn unter der Überschrift "Keine Gefahr für Bluter". Anfang 1985 habe das Bundesgesundheitsamt für die in der Bundesrepublik vertriebenen Arzneimittel Herstellverfahren angeordnet, mit denen die Übertragung von AIDS durch diese Präparate ausgeschlossen werde... Die Gefahr für die Übertragung von AIDS-Viren sei bis vor anderthalb Jahren möglich gewesen, jetzt aber gebannt. (Diese irreführende Nachricht übernimmt "Der Spiegel" und behauptet, seit dem 1. Okt. 1985 dürften nur noch AIDS-sichere [= "inaktivierte"] Gerinnungsfaktorenkonzentrate in den Handel gebracht werden – z.B. in Heft 47/91.)

1987

27. Mai 1987: Das BGA teilt den pharmazeutischen Unternehmern die Einstellung des Stufenplanes zu Faktor-VIII-haltigen Arzneimitteln mit. Es sei "nicht erkennbar", daß Unterschiede in der Virusinaktivierung "zwischen den einzelnen Verfahren" zur Keimfreimachung "bestehen ...". "Keine Notwendigkeit für Maßnahmen zur Risikoabwehr."
1. Juli 1987: Die Immuno-Geschäftsleitung schreibt an das Bundesministerium für Gesundheit:

"Sehr geehrter Herr Prof. STEINBACH, ... liegt eine Kopie des Schreibens vom BGA vom 27. Mai d.J. bei, in dem die Einstellung des im Herbst letzten Jahres eingeleiteten Stufenplanverfahrens für Faktor-VIII-haltige Arzneimittel bekanntgegeben wird... Die Begründung, daß nach dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand nicht erkennbar ist, ob in Bezug auf die Wirksamkeit der Virusinaktivierung zwischen einzelnen Verfahren Unterschiede bestehen, hat in den Fachkreisen ungläubiges Kopfschütteln ausgelöst ... Faktor-IX-haltige Präparate haben bei Hämophilie-B-Patienten in nahezu gleichem Ausmaß wie Faktor-VIII- haltige Arzneimittel bei Hämophilie-A- und WILLEBRAND-Patienten zur Anti-HIV-Positivität geführt. Darüber hinaus dürfte es durch Faktor- IX-haltige PPSB-Präparate auch in den sonstigen klinischen Anwendungen (z.B. MARCUMAR-Blutungen) zu einer unbekannten Zahl von HIV-Infektionen gekommen sein."

28. Juli 1987: In einer internen Stufenplansitzung des BGA kommt es zu einem Kompetenzstreit über die Zuständigkeit der einzelnen BGA- Institute für HIV-Infektionen bei Blutprodukten. Das Robert-Koch-Institut des BGA schlägt Alarm, weil noch immer Abwehrmaßnahmen für Faktor-IX-PPSB-Präparate ausstehen.

12. Aug. 1987: Das BGA leitet erstmals ein Stufenplanverfahren der Stufe 1 für Blutgerinnungspräparate außer Faktor VIII ein, um von den Herstellern Auskünfte über die angewandten Virusinaktivierungsverfahren zu erlangen. "Seit Einführung des HIV-Antikörpertests anläßlich jeder Blutspende ... wird eine Übertragung durch Blut bzw. Blutprodukte als praktisch ausgeschlossen betrachtet."

1990

1. April 1990: Die Charge 1601089 des angeblich virussicheren kaltsterilisierten PPSB "BIOTEST"-Gerinnungskonzentrates kommt außer Handel, weil Empfänger des Produktes HIV-infiziert worden sind. (Bis November 1992 werden 11 HIV-Infektionen und mindestens 2 Hepatitis-C-Infektionen erfaßt.)
17. Juli 1990: In einer Stufenplan-Routinesitzung des BGA lehnt Dr. Gottfried KREUTZ – der für Arzneimittelsicherheit zuständige BGA- Abteilungsleiter – Maßnahmen zur Gewährleistung der Chargenrückverfolgung bei Blutprodukten bis zum Patienten ab (Dokumentation der Charge des verabreichten Präparates in der Patienten-Krankengeschichte durch Abrißetiketten auf der Packung).

1991

23. Aug. 1991: Wir berichten im arznei-telegramm 8 (1991), 71, daß das Biotest-Inaktivierungsverfahren mittels "Kaltsterilisation" bei mit HIV hochbelastetem Ausgangsmaterial versagt, daß Plasmaspender für das Biotest-Präparat nachträglich als Träger des HI-Virus erkannt worden sind und daß eine Überprüfung des Biotest-Verfahrens zur Keimfreimachung durch das Paul-Ehrlich-Institut ein Überleben von HI-Viren im Plasma trotz Kaltsterilisation zeigt. (Die Untersuchung bleibt auf Druck des Herstellers unveröffentlicht.)
12. Dez. 1991: In der Fragestunde des Bundestages bezieht die Bundesregierung zu der Frage Stellung, ob es durch während der diagnostischen Lücke gespendetes Blut zu HIV-Infektionen gekommen ist. Dem BGA sind zwei Fälle in diesem Bereich bekannt. (Hier räumen die Aufsichtsbehörden erstmals die Lückenhaftigkeit der amtlichen HIV-Risiko-Abwehrmaßnahmen ein.)

1992

23. März 1992: In der Bundestagsdrucksache 12/2323 erhält das Parlament von der Bundesregierung irreführende Auskünfte. Auf die Frage des Abgeordneten H. SCHMIDBAUER, ob die Unterlassung von Abwehrmaßnahmen durch das BGA nicht verhindert habe, daß das Restrisiko einer Virusinfektion auf das "unvermeidliche" Ausmaß reduziert wurde, antwortet die Regierung, daß sie diese Auffassung nicht teile. "Die Durchführung von Virusinaktivierung/-eliminierung, deren Effektivität belegt sein muß", seien "ergänzende Maßnahmen" zum Ausschluß einer HIV-Übertragung auf Empfänger von Blutprodukten.

3. Nov. 1992: In einer Pressekonferenz im Bonner Bundeshaus wird ein Patient vorgestellt, der sich eine HIV-Infektion durch ein prophylaktisch gegebenes PPSB-Konzentrat der Firma Immuno zugezogen hat. Den Verantwortlichen in den Gesundheitsbehörden wird Untätigkeit bei der Absicherung von Arzneimitteln aus Blutbestandteilen vorgeworfen.

11. Nov. 1992: Bundesminister SEEHOFER kündigt einen Ergänzungsbericht an das Parlament zur HIV-Infektionsgefährdung durch Blutprodukte an. Er sieht keinen Anlaß für personelle Konsequenzen gegenüber Mitarbeitern des Bundesgesundheitsamtes oder des Ministeriums.

20. Nov. 1992: Auf einer Veranstaltung der Universität Bremen erläutert ein mit der ständigen Rechtsprechung des Bundesgerichtshofes vertrauter Richter, welche Blutprodukte im Sinne § 5, Abs. 2 AMG "bedenklich" erscheinen. Es sind dies Blutgerinnungspräparate, die nicht den neuesten Erkenntnissen über die Keimfreimachung entsprechen und deren Ausgangsmaterial unvertretbare Risiken beinhaltet. Hierzu gehören Blutspenden aus dem außereuropäischen Ausland und Produkte, die aus dem Blut bezahlter Spender stammen, wenn zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens andere Versorgungsquellen zur Verfügung stehen. Die Produktbeachtungspflicht gebietet dann, andere Bezugsquellen zu erschließen: "Die Erkennbarkeit des konkreten Krankheitserregers ist nicht die Voraussetzung für die Verkehrssicherung."

aus arznei-telegramm 3 (1993), 28:

Immuno-Gerinnungskonzentrate überproportional häufig Ursache von HIV-Infektionen Hämophiler: Nach einer Umfrage in den schweizerischen Hämophilie-Behandlungszentren vom Dezember 1991 sind von 300 getesteten Schweizer Hämophilie-Patienten 67 HIV-infiziert (22%). Davon sind bereits 17 an der Krankheit verstorben. Nach Feststellung der Ärztlichen Kommission der Schweizerischen Hämophilie-Gesellschaft vom 15. Jan. 1993 soll "ungefähr die Hälfte der bis 1991 erfaßten 67 HIV-infizierten Hämophilen in der Schweiz zur kritischen Zeit mit Immuno- Präparaten behandelt worden" sein, "obwohl der Marktanteil von Immuno an Gerinnungspräparaten für die Hämophilen weniger als 20% betrug". Durch den Import von Gerinnungspräparaten, die vorwiegend aus Plasma amerikanischer Herkunft hergestellt wurden, habe sich in der Schweiz bei einem geringen Marktanteil die Zahl HIV-positiver Hämophiler annähernd verdoppelt (A. HÄSSIG, pers. Mitteilung vom 23. Febr. 1993).

aus arznei-telegramm 3 (1993), 28:

Offenbarungspflicht der Blutspendedienste nach HIV-Infektionen: Namen von Blutspendern unterliegen nicht der ärztlichen Schweigepflicht, wenn es um das Aufspüren der Spender möglicherweise HIV-kontaminierter Blutkonserven geht, die im Rahmen der Heilbehandlung von Unfallfolgen gegeben wurden. In einem unanfechtbaren Beschluß entschied das Landessozialgericht Niedersachsen, der ärztliche Leiter eines Blutspendedienstes sei nicht zur Verweigerung der Aussage berechtigt. Er könne sich nicht darauf berufen, daß keine Befreiung von der Schweigepflicht vorliege. Er sei als Geschäftsführer einer Blutspendedienst GmbH tätig geworden. Somit sei ein zivilrechtliches Leistungsverhältnis zwischen GmbH, Blutspendern und Empfängern der Blutkonserven berührt. Selbst bei Annahme eines Arzt-Patienten-Verhältnisses seien im Rahmen einer vorzunehmenden Güterabwägung die Interessen der Hinterbliebenen an sachgerechter Abklärung ihrer Ansprüche nach eingetretener HIV-Infektion höher zu bewerten als die Anonymität von Blutspendern, deren Blut für Heilbehandlungszwecke verwendet wird (AZ L3S [U] 161/92).

aus arznei-telegramm 4 (1993), 33:

Hepatitis-A-Übertragung durch Blutprodukte – europaweiter Bann für Octapharma-Virusinaktivierungsverfahren: Die sogenannte Solvent- Detergent-Ionenaustauschinaktivierung virusbeladener Blutprodukte versagt offenbar bei nicht Lipoprotein-umhüllten Viren wie dem Hepatitis-A-Virus (HAV). Das Komitee für Arzneimittelsicherheit der europäischen Gemeinschaft fordert ein europaweites Anwendungsverbot für Faktor-VIII-Präparate, die nach der Octapharma-Methode hergestellt werden, nachdem aus mehreren europäischen Ländern HAV-Infektionen bekannt wurden (24 Hepatitis-A- Übertragungen in Irland, 41 in Italien, 13 in Deutschland und 6 in Belgien). Neben der Wiener Produktionseinrichtung stehen zwei weitere Herstellungsstandorte als Infektionsquelle unter Verdacht. Das Solvent-Detergent- oder HOROWITZ-Verfahren wird zur Virusinaktivierung von Faktor-VIII-, Faktor-IX- und gepoolten Frischplasmapräparaten verwendet. Lizenznehmer sind Firma Biotest, Deutsches Rotes Kreuz Hagen u.a. Das Bundesgesundheitsamt erwägt derzeit einen Zulassungsstopp für nach dem Solvent-Detergent-/HOROWITZ-Verfahren hergestellte Blutprodukte (Lancet 341 [1993], 820/ati d – a-t 3 [1992], 32 und 9 [1992], 91). – Als HAV-sicher gelten derzeit pasteurisierte Faktor-VIII-Konzentrate wie HAEMATE HS/ BERIATE HS (KREUZ, W. et al.: Lancet 341 [1993], 446).

aus arznei-telegramm 5 (1993), 48:

Wie sicher sind virusabgereicherte Blutprodukte? Sogenannte hüllenlose Viren können das Solvenz-Detergenz-Verfahren (nach HOROWITZ) zur Virusinaktivierung überleben (vgl. a-t 4 [1993], 33). Beim Mischen von Plasmaspenden kann eine virushaltige Spende einen ganzen Pool verseuchen. Folglich sind "virusinaktivierte" Plasmen nicht infektionssicher, sondern können je nach Ausgangspool häufiger hüllenlose Viren enthalten als eine Einzelspende. Die Übertragung von Parvovirus B19 oder Coxsackievirus auf diesem Wege kann "das Ende aller lebenserhaltenden Maßnahmen bedeuten", wenn beim Empfänger dieses Plasmas eine aplastische Krise bzw. eine Myokarditis ausgelöst wird. Quarantäneplasma ist frisch gefrorenes Plasma, das erst verwendet wird, wenn der Spender Monate nach der Spende noch frei von relevanten Infektionserregern ist. In den USA beträgt diese Frist jetzt 6 Monate. Quarantäneplasma verengt das diagnostische Fenster bei Tests auf Virusinfektionen und verringert das Restrisiko einer Infektionsübertragung. Lipidumhüllte Viren werden durch Quarantäneplasma mit einer geringen Restwahrscheinlichkeit übertragen, deren Größenordnung der von "virusinaktiviertem" Plasma vergleichbar ist. Die Einzelspende eines Quarantäneplasmas hat jedoch den Vorteil, daß die Restwahrscheinlichkeit, hüllenlose Viren zu übertragen, bedeutend geringer ist als bei "virusinaktiviertem" Poolplasma (GÜRTLER, L., W. SCHRAMM: Dtsch. med. Wschr. 118 [1993], 520). Das Bundesgesundheitsamt beabsichtigt, das Ruhen der Zulassung für Blutprodukte anzuordnen, die unter Verwendung des Solvenz-Detergenz-Verfahrens hergestellt werden und bei denen nicht ausreichend belegt ist, daß das Herstellungsverfahren nicht-umhüllte Viren genügend inaktiviert bzw. eliminiert (Pharm. Ztg. 138 [1993], 1127).

FRISCHPLASMA (FFP): SICHERHEIT DURCH QUARANTÄNE
UND ANWENDUNGSBEGRENZUNG

Ein kommerzielles Plasmaphereselabor – die Firma UB Plasma in Koblenz – informierte Anfang August 1993 die Landesbehörde sowie zehn Kliniken und industrielle Abnehmer über die mögliche HIV-Infizierung einiger Chargen von gefrorenem Frischplasma (FFP), die Ende Februar bzw. Anfang April 1993 hergestellt wurden. Der Elisa-Test ergab viereinhalb Monate später beim Dauerspender einen positiven Befund. Kontrollen im RODENWALDT-Institut der Bundeswehr und im AIDS-Referenzzentrum des Bundesgesundheitsamtes (BGA) sollen das Ergebnis nicht bestätigt haben (Westernblot bzw. Elisa negativ).

Der Vorfall beweist, daß das bisherige Look-back-Verfahren zu spät greift, da die beanstandeten Blutprodukte dann oft schon verbraucht sind. Nicht alle Plasma- und Blutzellbestandteile lassen sich mit thermischen oder chemischen Methoden infektionssicher machen. 1989/90 wurden elf Personen durch vorgeblich kaltsterilisierte PPSB-Präparate der Firma Biotest mit HIV infiziert. Standardisierte validierte Verfahren zur Virusabreicherung sind in der Bundesrepublik bisher nicht behördlich vorgeschrieben. Innerhalb der Europäischen Gemeinschaft ist die Bundesrepublik das einzige Land, in dem die private Industrie noch eigene Blut-/Plasmasammelstellen unterhalten darf.1 Gegen die Sorgfaltspflicht bei der Spenderauswahl wird verstoßen. Bis vor kurzem wurde einem Heroinabhängigen in einer Plasmaphereseeinrichtung der Immuno GmbH dreißigmal Plasma gegen Entgelt abgenommen, obwohl Einstichstellen in der Ellenbeuge, eine erhebliche Leukozytose und die beschleunigte BKS sowie ein chronisches Unterschenkelekzem i.v.-Drogenabusus und Spenderuntauglichkeit erkennen ließen. Immuno gewinnt in Hamburg u.a. Ausgangsmaterial für den FSME-Passivimpfstoff FSME-BULIN von "ärztlich kontrollierten" Spendern unmittelbar am Hamburger Hauptbahnhof, einem Szenetreffpunkt.

Nachdem ein HIV-infizierter Bluter einen Musterprozeß gegen die Bundesrepublik Deutschland vor dem Landgericht Aachen wegen Staatshaftung für verseuchte Faktor-VIII-Gerinnungskonzentrate angestrengt hat und eine Anhörung im Gesundheitsausschuß des Bundestages am 3. Febr. 1993 auch jetzt noch grobe Defizite bei der Überwachung des Blutspendewesens in Deutschland aufzeigt, plant das BGA,2 für Zubereitungen aus Blut/ Plasma eine Quarantänelagerung von sechs Monaten vorzuschreiben. Die Anordnung soll für gefrorenes Frischplasma und für tieftemperaturkonservierte zelluläre Blutbestandteile gelten, die nicht mit vom BGA anerkannten Methoden der Virusinaktivierung oder -eliminierung behandelt wurden. Damit will die Überwachungsbehörde die "diagnostische Lücke" als Risikoquelle ausschalten, die immer noch vorhanden ist, weil Antikörper als Infektionsmarker einer HIV-Infizierung des Blut-/Plasmaspenders in der Regel erst vier Wochen bis drei Monate nach der Infektion erscheinen – in seltenen Fällen auch später – und die HIV-Testung ein falschnegatives Ergebnis liefern kann. Zelluläre Blutbestandteile, die als Einzelspende direkt verwendet werden, bleiben von der Regelung unberührt.

Durch Zweittestung von Spendern nach einem halben Jahr soll gefrorenes Frischplasma infizierter Einzelspenden ausgesondert werden, die beim bisherigen Spenderscreening unentdeckt bleiben. Erst wenn die dem Spender erneut entnommene Blut-/Plasmaprobe frei von Infektionsmarkern auf HIV und Hepatitis ist, darf die in Quarantäne gelagerte Blutzell- bzw. Plasmakonserve zur Verwendung kommen. Die Ausbeute, z.B. an Gerinnungsfaktoren, bleibt bei längerem Einfrieren des Rohplasmas erhalten.

Auch eine Begrenzung der Anwendungsgebiete dämmt die Risiken von Blut- und Plasmaprodukten ein. Frischplasma wird zwar häufig eingesetzt, doch gibt es nur wenige gesicherte Anwendungsbereiche. Stehen keine spezifischen oder kombinierten Faktorkonzentrate zur Verfügung, kann FFP Gerinnungsfaktormangel ausgleichen und beispielsweise zur Behandlung bedrohlich blutender, oral antikoagulierter Patienten verwendet werden. Auch Blutungen, die infolge von Malabsorption von Vitamin K, bei Lyse-Therapie oder bei Neugeborenen auftreten, lassen sich so zum Stillstand bringen. FFP vermag außerdem angeborene Protein-C- oder Protein-S-Defizite und verschiedene erworbene Immunmangelzustände zu kompensieren, sofern spezifische Konzentrate nicht zur Verfügung stehen.3 Hochdosiert dient FFP ferner zur Behandlung der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura in Verbindung mit Plasmaaustausch.

Im allgemeinen werden mindestens 800 bis 1.200 ml benötigt, die zweimal über ein bis zwei Stunden infundiert werden. Mit den oft verwendeten geringen Mengen um 400 ml steigen bei Erwachsenen die Gerinnungsfaktoren nicht relevant an. Abgesehen von unnötigen Kosten* bergen auch geringe Mengen FFP alle Risiken des Blutproduktes. FFP kann neben AIDS auch Hepatitis B und C und andere Viruserkrankungen übertragen (vgl. a-t 9 [1992], 91, 4 [1993], 33, 5 [1993], 48). Plasma aus Einzelspenden, das zusätzlich virusabgereichert ist, verringert das Risiko einer Virusübertragung gegenüber Poolplasma erheblich (vgl. a-t 9 [1992], 91). Nicht AB0-kompatibles FFP kann Antikörper enthalten, die Empfängererythrozyten hämolysieren. FFP enthält Spenderleukozyten. Bildet der Empfänger gegen diese Abwehrstoffe, bilden sie in Lungengefäßen Aggregate und verursachen ein akutes pulmonales Krankheitsbild ("Verschattung" bis Lungenödem). Empfänger reagieren auf FFP bisweilen allergisch oder mit Immunsuppression und sind in Gefahr, mit den Transfusionen zuviel Flüssigkeit zu erhalten.3

*	Klinikeinkaufspreis incl. Mehrwertsteuer für 250 ml Frischplasma aus Einzelspende rund 75-85 DM, bei virusabgereichertem Plasma durch Fotoinaktivierungsverfahren mit Methylenblau rund 105 DM pro 250 ml.

Als Volumenersatz ist FFP zu risikoreich und ohne Nutzen. Kolloidale Lösungen sind vorzuziehen. Zum Ausgleich angeborener Immunglobulin- Mangelzustände eignen sich intravenös injizierbare Immunglobuline besser. Die Ernährung bei Eiweißverlust mit Frischplasma zu ergänzen, nützt ebensowenig wie eine routinemäßige Verabreichung zusätzlich zu Bluttransfusionen.3

FAZIT: Als "Aufgeregtheit, die ihr Ziel verfehlt" bezeichnete jüngst eine Tageszeitung4 die vom Bundesgesundheitsamt geplante Quarantäne für das Ausgangsmaterial nicht virusabgereicherter Blutprodukte. "Unkoordinierte Hektik" würde die Blutspendedienste "vor unlösbare Aufgaben" stellen. Die angeblich "undurchführbaren Maßnahmen" werden u.W. seit Jahren u.a. vom Bayerischen Roten Kreuz praktiziert, entsprechen dem Stand der medizinischen Erkenntnis und dienen der Minimierung des sogenannten Restrisikos von Blutprodukten, wie sie die höchstrichterliche Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs fordert.

Durch Beschränkung des Gebrauchs von FFP auf die gesicherten Anwendungsgebiete, Ausdehnung der geplanten Anordnung auf das Ausgangsmaterial sämtlicher kommerzieller Blut- und Plasmaprodukte und Verbot der Einfuhr ausländischen Ausgangsmaterials läßt sich u.E. das Risiko von Blutprodukten effektiv mindern.

aus arznei-telegramm 9 (1993), 92:

Doch Entschädigung für HIV-infizierte Bluter? Die Hämophilieverbände sollen "zu gegebener Zeit" ins Bonner Gesundheitsministerium eingeladen werden. Für 500 schwerstbetroffene, an AIDS erkrankte Empfänger von Blutgerinnungskonzentraten ist eine monatliche Rente von 1.500 DM bis ans Lebensende von einer Gesellschaft bürgerlichen Rechts unter Federführung des Bonner Gesundheitsministeriums vorgesehen. Nach einem Finanzierungsmodell des Ministeriums verpflichten sich die Gesellschafter gegenseitig, für jährlich 10 Millionen DM aufzukommen, wobei jeweils 40% des Betrages von Pharmaindustrie und Versicherungspool zu leisten wären, während die restlichen 20% von "sonstigen" Gesellschaftern erbracht werden können. Damit will das SEEHOFER-Ministerium der "Unruhe" begegnen, die durch "Publikationen" über die Mitverantwortung der Gesundheitsbehörden an der HIV-Infizierungswelle Hämophiler entstanden sei. Gemeint sein könnte unter anderem die Dokumentation im arznei-telegramm 12 (1992), 127 über das Versagen der Arzneimittelaufsicht in Deutschland, –Red.